Kladribin vs placebo a nem aktív progresszív szklerózis multiplexben (CLASP-MS). (CLASP-MS)

Ez egy randomizált, placebo-kontrollos, kettős vak, többközpontú, 2. fázisú vizsgálat a szubkután kladribinről nem kiújuló, másodlagos progresszív sclerosis multiplexben. A jogosult betegeket véletlenszerűen, 1:1 arányban osztják be, hogy placebót vagy szubkután kladribint kapjanak 1,8 mg/testtömeg-kg dózisban. A vizsgálat három szakaszból áll: szűrés, kezelés és nyomon követés. A szűrés során felmérjük a beteg alkalmasságát. A kezelés során a kladribint 5-6 hetente 6 alkalommal adják be. A 96 hetes nyomon követés során öt vizit alkalmával végeznek biztonsági és hatásossági értékelést: az első vizitre 4 héttel az utolsó kladribindózis után, a fennmaradó vizitekre 24 hetente kerül sor.

Lehetőség lesz a vakok feloldására és a teljes dózisú kladribin (kladribin kar) vagy jóváhagyott gyógyszerekkel (placebo kar) történő kezelésre olyan betegek esetében, akiknél súlyos relapszus vagy ≥ 2 nem súlyos relapszus van a felvételt követően, vagy akiknél jelentős idegi képalkotó betegség aktivitása ≥ 4 Gd+ lézió bármely vizsgálatban, ≥ 3 Gd+ lézió bármely két vizsgálatban, ≥ 2 Gd+ lézió bármely három vizsgálatban, vagy ≥ 9 új/nagyobb T2 lézió bármely vizsgálaton az alapvonalhoz képest).

Minden értékelő vak lesz a kezelés kiosztására. Valamennyi neuroimaging vizsgálatot egy központi idegrendszeri képalkotó egységben értékelnek a kezelés elosztására vak kutatók.

Vizsgálat típusa: intervenciós (klinikai vizsgálat) Tervezett felvétel: 188 beteg Kiosztás: randomizált Maszkolás: Dupla (résztvevő, vizsgáló) Elsődleges cél: Kezelés kezdő időpontja: 2022. október

A vizsgálat felépítése: Vizsgálatunk célja a szubkután kladribin biztonságosságának és hatékonyságának felmérése olyan SPMS-ben szenvedő betegeknél, akiknél egy éven túl nem fordult elő relapszus, és aktív elváltozásokkal vagy anélkül a neuroimaging során. A vizsgálat randomizált, placebo-kontrollos és kettős vak lesz. Mivel az inaktív SPMS-re nem engedélyezett kezelés, a placebót választották összehasonlító készítménynek. Az SPMS vagy immunszuppresszáns miatt egyéb kezelésben részesülő betegek nem tartoznak bele.

A tanulmány a következő szakaszokból fog állni:

1. Szűrési fázis (kb. 4 hét)
2. A kezelési fázisban a betegeket 1:1 arányban randomizálják, vagy 1,8 mg/ttkg kladribint vagy placebót (30 hét).
3. Nyomon követési szakasz, a betegeket 24 hetente követik 122 héten keresztül a kezelés biztonságossága és hatékonysága érdekében;

Betegek: A vizsgálatba azt a 188 betegből álló csoportot vonják be, akik megfelelnek a felvételi kritériumoknak és nem teljesítik a kizárási kritériumokat. Minden betegnek alá kell írnia az Etikai Bizottság által jóváhagyott írásos beleegyező nyilatkozatot.

Vakítás: A véletlenszerűsítés és a vakolás „kettős értékelő” megközelítéssel történik. Minden oldalon két vak és elvakult nyomozócsoport lesz. A vak nyomozók közé tartoznak a vezető vagy kezelő nyomozók és a minősítő nyomozók, valamint a vak kezelő nővérek. A nem vak csapat tagjai: véletlenszerű vizsgáló, aki a laboratóriumi értékelésért is felelős, és nem vak ápoló/gyógyszerész, aki a gyógyszerek elkészítéséért felelős.

Közbelépés:

Kísérleti kar Gyógyszer: kladribin 1,8 mg/ttkg dózisban. A kladribint 5-6 hetente 6 alkalommal, szubkután adják be.

Összehasonlító: A placebót a kladribin szubkután injekciójával alkalmazták.

Nyomon követés: A betegeket felmérik és kiindulási látogatást tesznek, valamint 24 hetente 24 hónapon keresztül az intervenciós gyógyszer utolsó adagja óta. Az értékelések a következőket tartalmazzák:

1. Anamnézis, egyidejű gyógyszeres kezelés, relapszus anamnézis
2. Fizikális vizsgálat, neurológiai vizsgálat
3. Klinikai értékelés: EDSS, T25FWT, 9-HPT,
4. MsQoL és CSSR skála
5. A fej és a gerincvelő MRI (kiindulási állapot, 6 havonta fejnél és 12 havonta gerincvelőnél)
6. Laboratóriumi és biomarkerek értékelése (hematológia, véralvadás, HIV szerológia, hepatitis B és C szerológia, tuberkulózis tesztek (szükség esetén Quantiferron teszt),

Az elsődleges végpont az agytérfogat százalékos változása az utolsó adag (24. hét) és a vizsgálat vége (122. hét) között. Az elsődleges végpontot az SPMS-ben végzett vizsgálatok tervezésének széles körben tárgyalt indikációi alapján választották ki. A fő másodlagos klinikai végpontok a neurológiai funkció változását értékelik a kiterjesztett rokkantsági állapot skálán, az időzített 25 láb gyalogláson és a felső végtag működését mérő 9-lyukú rögzítési teszten. A kognitív funkciók változását különféle neuropszichológiai tesztekkel értékeljük. A fő másodlagos neuroimaging végpontok közé tartozik a kontrasztnövelő léziók számának, a T1-hypointesne léziók ("fekete lyukak") számának és a T2 léziók térfogatának változása. A fő kutatási végpont az agyi neuroimaging QSM rim+ elváltozásainak változása lesz; ezek az elváltozások a krónikus, parázsló ideggyulladás markerei, amely egy sértetlen vér-agy gát mögött alakulhat ki. Az agyszöveti károsodás markerei, a neurofilament könnyű lánc és a gliafibrilláris savas fehérje koncentrációjának változása lesz a fő laboratóriumi végpont. A gyulladásos fehérje biomarkereinek feltáró elemzését egy kiválasztott beteg szérumában és agy-gerincvelői folyadékában (Luminex) végzik el. A tanulmány felméri a kladribin biztonságosságát és az életminőségre gyakorolt ​​hatását.

A javasolt beavatkozást a jelenlegi bizonyítékok jól alátámasztják. A kladribin azon kevés gyógyszerek közé tartozik, amelyek áthatolnak egy sértetlen vér-agy gáton, ami lehetővé teszi a központi idegrendszerben található limfocitákra gyakorolt ​​hatást. A tanulmány felméri, hogy a kladribin lassítja-e klinikailag a betegség progresszióját, és a betegség progressziójának jelenleg elérhető legjobb mutatóit használja fel: az agy- és nyakzsinór-sorvadást és a demyelinizáló elváltozások számát. Ezenkívül felmérjük, hogy a QSM rim+ léziók jelenléte összefüggésben van-e a betegség lefolyásával és a kladribin terápiás hatásával. Például ezen elváltozások számának csökkenése a kladribin-kezelés során támogatná a gyógyszer vér-agy gát mögötti hatását. A QSM rim+ léziók és a kladribin terápiás hatása közötti összefüggés segíthet kiválasztani a betegek azon alcsoportját, akiknél a legnagyobb valószínűséggel részesülnek gyulladáscsökkentő kezelések. A szérum biomarkerek mérése lehetővé teszi a perifériás immunrendszer aktiválásának (citokinek, kemokinek) és a kladribin (NfL, GFAP) terápiás hatásának értékelését. A jelenlegi projekt pozitív eredményei lehetővé teszik egy 3. fázisú kísérlet megtervezését. A javasolt vizsgálat gyakorlati előnye, hogy az SPSM-ben szenvedő betegek, akik jelenleg semmilyen kezelési lehetőségre nem jogosultak, választhatnak egy potenciálisan hatékony terápiát, amely lényegesen olcsóbb, mint az SM egyéb terápiái.

Háttér: A sclerosis multiplex (SM) a központi idegrendszer leggyakoribb krónikus gyulladásos, demyelinisatiós betegsége, világszerte mintegy 2,5 millió beteg van, ebből 45 ezer Lengyelországban. A legtöbb betegnél a betegség kezdetén relapszus-remittáló SM (RRMS) van, amelyben a neurológiai tünetek a relapszusok során jelentkeznek, és enyhülhetnek. A betegség ezen formájára tucatnyi betegségmódosító kezelés létezik. Néhány évvel az RRMS diagnózisa után a betegség SPMS-be fejlődik, amelyben a fogyatékosság fokozatosan, a relapszusoktól függetlenül súlyosbodik. Az SPMS-ben szenvedő betegek mozgáskorlátozottak (járást segítő eszközökre, tolószékre van szükségük), kognitív károsodásban (munkahelyi és mindennapi életvitelbeli nehézségek), depresszióban, görcsösség okozta fájdalomban, krónikus fáradtságban, záróizom-kontroll hiányában vagy szexuális diszfunkcióban szenvednek. Ezek a betegek több orvosi segítségre szorulnak (irodalátogatás, rehabilitáció, kórházi kezelés), gyakrabban vannak munkanélküliek, és alacsonyabb az életminőségük, mint az RRMS-ben szenvedő betegeké. Jelenleg három betegségmódosító kezelés áll rendelkezésre az SPMS-ben szenvedő betegek számára Európában: béta-1b interferon (alacsony hatékonyság), mitoxantron (súlyos mellékhatások) és sziponimod. Ezek a gyógyszerek azonban csak aktív betegségben szenvedő betegeknél alkalmazhatók, azaz olyanoknál, akiknél még mindig megfigyelhető relapszusok vagy aktív agyi elváltozások a mágneses rezonancia képalkotáson. Ezért az SPMS-ben szenvedő betegek körülbelül fele nem részesül semmilyen betegségmódosító kezelésben. Az SM patogenezisének jelenlegi ismeretei azt sugallják, hogy a betegség kezdete óta kétféle ideggyulladás létezik. Az 1-es típusú neuroinflammációt a patogén limfociták és autoantitestek akut, fokális beszűrődése jellemzi, ami a vér-agy gát zavarával jár. Ez a fajta ideggyulladás felelős lehet a visszaesésekért és a kontrasztot fokozó elváltozásokért. A 2-es típusú ideggyulladás egy zárt vér-agy gát mögött lezajló, krónikus, parázsló folyamat, melynek jellemzője az agyhártya lassan táguló elváltozásai és tüszőszerű nyirokstruktúrái, valamint a fehérállomány és a kéreg diffúz gyulladásos elváltozásai. A 2-es típusú neurogyulladás egyéb jellemzői közé tartozik a mikroglia és asztroglia aktiválása, az oligodendrociták késleltetett érése és a remyelinizáció gátlása. Ezek a folyamatok a relapszusoktól függetlenül a betegség progresszióját okozzák. Mindkét típusú ideggyulladás egyidejűleg jelentkezik a betegség kezdete óta, de úgy gondolják, hogy a 2-es típusú ideggyulladás dominál a másodlagos progresszív fázisban. A standard neuroimaging módszerek nem tudják pontosan meghatározni a 2-es típusú ideggyulladásra specifikus elváltozásokat, de a longitudinális agysorvadás és a léziók megnagyobbodása közvetve mérheti annak mértékét. A Quantitative Susceptibility Mapping (QSM), egy új képalkotó technika, jelezheti a krónikus gyulladásos elváltozásokat, amelyeket a lézió határán aktív mikroglia vesz körül. A mikrogliák a vasterhelés miatt hipointenzív peremet alkotnak, így QSM technikával kimutatható (perem+ léziók). A QSM-et azonban jelenleg nem használják a klinikai gyakorlatban, ezért a klinikai vizsgálatok során ajánlott használni.

A jelenleg elérhető SPMS betegségmódosító kezelések kizárólag vagy főként az 1-es típusú ideggyulladásra hatnak, ezért csak relapszusban vagy aktív elváltozásban szenvedő betegek számára engedélyezettek. A kladribin az RRMS kezelésére engedélyezett. A kladribin jelentősen csökkenti a kontrasztanyagot fokozó léziók számát és a relapszusok gyakoriságát az RRMS-ben (az 1-es típusú neurogyulladásra gyakorolt ​​hatás) szenvedő betegeknél. A kladribin a 2-es típusú neuroinflammációra is hathat, azaz a központi idegrendszerben található autoreaktív limfocitákra, beleértve a harmadlagos limfoid struktúrákat is, mivel a kladribin egy érintetlen vér-agy gáton keresztül behatol a központi idegrendszerbe. A 2-es típusú neuroinflammációra gyakorolt ​​hatást alátámasztja az a megfigyelés, hogy az oligoklonális sávok eltűnnek az RRMS-ben és SPMS-ben szenvedő betegekben a kladribin-kezelést követően.