Cladribine versus Placebo voor niet-actieve progressieve multiple sclerose (CLASP-MS). (CLASP-MS)

Dit is een gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde, multicenter, fase 2-studie met subcutane cladribine bij niet-relapsende, secundair progressieve multiple sclerose. Geschikte patiënten zullen willekeurig worden toegewezen in een verhouding van 1:1 om placebo of subcutaan cladribine te krijgen in een dosis van 1,8 mg/kg lichaamsgewicht. Het onderzoek zal uit drie periodes bestaan: screening, behandeling en nacontrole. Tijdens de screening beoordelen we de geschiktheid van de patiënt. Tijdens de behandeling wordt cladribine gedurende 6 bezoeken elke 5-6 weken gegeven. Tijdens de follow-up van 96 weken zullen veiligheids- en werkzaamheidsbeoordelingen worden uitgevoerd bij vijf bezoeken: het eerste bezoek vindt plaats 4 weken na de laatste dosis cladribine en de overige bezoeken vinden elke 24 weken plaats.

Er komt een reddingsoptie van deblindering en behandeling met een volledige dosis cladribine (cladribine-arm) of goedgekeurde medicatie (placebo-arm) voor patiënten met een ernstige terugval of ≥ 2 niet-ernstige terugvallen na inschrijving of met een substantiële neuroimaging ziekteactiviteit ≥ 4 Gd+-laesies in elke scan, ≥ 3 Gd+-laesies in elke twee scans, ≥ 2 Gd+-laesies in elke drie scans, of ≥ 9 nieuwe/vergrote T2-laesies op elke scan vergeleken met baseline).

Alle beoordelaars zullen blind zijn voor de toewijzing van behandelingen. Alle neuroimaging-onderzoeken zullen worden geëvalueerd op een centrale neuroimaging-eenheid door onderzoekers die blind zijn voor de toewijzing van behandelingen.

Type studie: interventioneel (klinisch onderzoek) Geplande deelname: 188 patiënten Toewijzing: gerandomiseerd Maskering: dubbel (deelnemer, onderzoeker) Primair doel: startdatum behandeling: oktober 2022

Onderzoeksopzet: Ons onderzoek heeft tot doel de veiligheid en werkzaamheid van subcutane cladribine te beoordelen bij patiënten met SPMS die gedurende een jaar geen terugval hebben gehad en met of zonder actieve laesies op neuroimaging. De studie zal gerandomiseerd, placebogecontroleerd en dubbelblind zijn. Omdat er geen behandeling is goedgekeurd voor inactieve SPMS, werd placebo gekozen als comparator. Patiënten die andere behandelingen voor SPMS of immunosuppressiva krijgen, worden niet opgenomen.

Het onderzoek zal bestaan ​​uit de volgende fasen:

1. Screeningsfase (ongeveer 4 weken)
2. Behandelingsfase, patiënten worden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 van cladribine 1,8 mg/kg of placebo (30 weken)
3. Follow-upfase, patiënten zullen gedurende maximaal 122 weken elke 24 weken worden gevolgd voor veiligheid en werkzaamheid van de behandeling;

Patiënten: De groep van 188 patiënten die aan de inclusiecriteria en niet aan de uitsluitingscriteria voldoen, wordt ingeschreven voor het onderzoek. Alle patiënten moeten een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier ondertekenen dat is goedgekeurd door de ethische commissie.

Blindering: Randomisatie en blindering zullen gebeuren door middel van een "dubbele beoordelaar"-benadering. Elke locatie heeft twee teams van geblindeerde en geblindeerde onderzoekers. De geblindeerde onderzoekers omvatten hoofd- of behandelend onderzoekers en beoordelingsonderzoekers, evenals geblindeerde behandelend verpleegkundige. Het niet-geblindeerde team bestaat uit: Randomiserende onderzoeker die ook verantwoordelijk is voor laboratoriumonderzoek en niet-geblindeerde verpleegkundige/apotheker die verantwoordelijk is voor het bereiden van medicijnen.

Interventie:

Experimentele arm Geneesmiddel: Cladribine in een dosis van 1,8 mg/kg lichaamsgewicht. Cladribine wordt subcutaan toegediend gedurende 6 bezoeken om de 5-6 weken.

Comparator: Placebo afgestemd op de subcutane injectie van cladribine.

Follow-up: Patiënten worden beoordeeld en er wordt een baselinebezoek gebracht, en elke 24 weken gedurende 24 maanden sinds de laatste dosis van het interventionele geneesmiddel. De evaluaties omvatten:

1. Medische geschiedenis, gelijktijdige medicatie, geschiedenis van terugval
2. Lichamelijk onderzoek, neurologisch onderzoek
3. Klinische beoordeling: EDSS, T25FWT, 9-HPT,
4. MsQoL- en CSSR-schaal
5. MRI van het hoofd en het ruggenmerg (basislijn, elke 6 maanden voor het hoofd en elke 12 maanden voor het ruggenmerg)
6. Laboratorium- en biomarkersevaluatie (hematologie, coagulatie, hiv-serologie, hepatitis B- en C-serologie, tuberculosetesten (Quantiferron-test indien nodig), ,

Het primaire eindpunt is de procentuele verandering van het hersenvolume tussen de laatste dosis (week 24) en het einde van de studie (week 122). Het primaire eindpunt werd geselecteerd op basis van de veelbesproken indicaties voor het opzetten van studies in de SPMS. De belangrijkste secundaire klinische eindpunten zullen de verandering in neurologische functie beoordelen op de Expanded Disability Status Scale, Timed 25 Foot Walk en 9-Hole Peg Test, die de functie van de bovenste ledematen meet. De verandering in cognitieve functie zal worden beoordeeld met verschillende neuropsychologische tests. De belangrijkste secundaire neuroimaging-eindpunten zijn verandering in het aantal contrastversterkende laesies, het aantal T1-hypointesne-laesies ("zwarte gaten") en het volume van T2-laesies. Het belangrijkste verkennende eindpunt is de verandering in QSM rim+-laesies op neuroimaging van de hersenen; deze laesies zijn markers van chronische, smeulende neuro-inflammatie die kan plaatsvinden achter een intacte bloed-hersenbarrière. Veranderingen in de concentraties van de lichte keten van neurofilamenten en gliaal fibrillair zuur eiwit, die markers zijn van hersenweefselschade, zullen de belangrijkste laboratoriumeindpunten zijn. Een verkennende analyse van inflammatoire eiwitbiomarkers zal worden uitgevoerd in serum en cerebrospinale vloeistof van een geselecteerde patiënt (Luminex). De studie zal de veiligheid van cladribine en het effect ervan op de levenskwaliteit beoordelen.

De voorgestelde interventie wordt goed ondersteund door het huidige bewijs. Cladribine is een van de weinige geneesmiddelen die een intacte bloed-hersenbarrière doordringen, waardoor de lymfocyten in het centrale zenuwstelsel kunnen worden aangetast. De studie zal beoordelen of cladribine de ziekteprogressie klinisch vertraagt ​​en zal gebruik maken van de beste momenteel beschikbare indicatoren van ziekteprogressie: atrofie van hersenen en halssnoer en het aantal demyeliniserende laesies. Daarnaast zullen we beoordelen of de aanwezigheid van QSM rim+ laesies verband houdt met het ziekteverloop en het therapeutisch effect van cladribine. Een vermindering van het aantal van deze laesies tijdens behandeling met cladribine zou bijvoorbeeld een werking van het geneesmiddel achter de bloed-hersenbarrière ondersteunen. Een verband tussen QSM rim+-laesies en het therapeutisch effect van cladribine zou kunnen helpen bij het selecteren van een subgroep van patiënten die het meeste baat zullen hebben bij ontstekingsremmende behandelingen. De meting van serumbiomarkers zal een beoordeling mogelijk maken van de activatie van het perifere immuunsysteem (cytokine, chemokines) en van het therapeutisch effect van cladribine (NfL, GFAP). De positieve resultaten van het huidige project zullen het ontwerp van een fase 3-studie mogelijk maken. Een praktisch voordeel van de voorgestelde studie is dat patiënten met SPSM, die momenteel niet in aanmerking komen voor enige behandelingsoptie, de keuze hebben om een ​​potentieel effectieve therapie te krijgen, die aanzienlijk minder kost in vergelijking met andere therapieën bij MS.

Achtergrond: Multiple sclerose (MS) is de meest voorkomende chronische inflammatoire, demyeliniserende ziekte van het centrale zenuwstelsel, met ongeveer 2,5 miljoen patiënten wereldwijd, waaronder 45 duizend in Polen. De meeste patiënten hebben aan het begin van de ziekte relapsing-remitting MS (RRMS), waarbij neurologische symptomen optreden tijdens recidieven en kunnen verdwijnen. Er zijn een tiental ziektemodificerende behandelingen voor deze vorm van de ziekte. Enkele jaren na de diagnose van RRMS ontwikkelt de ziekte zich tot SPMS, waarbij de invaliditeit geleidelijk verslechtert, onafhankelijk van terugvallen. Patiënten met SPMS lijden aan beperkte mobiliteit (heeft loophulpmiddelen nodig, rolstoel), cognitieve stoornissen (moeilijkheden op het werk en bij het managen van het dagelijks leven), depressie, pijn als gevolg van spasticiteit, chronische vermoeidheid, gebrek aan controle van de sluitspier of seksuele disfunctie. Deze patiënten hebben meer medische hulp nodig (kantoorbezoeken, revalidatie, ziekenhuisopname), zijn vaker werkloos en hebben een lagere kwaliteit van leven dan patiënten met RRMS. Momenteel zijn er in Europa drie ziektemodificerende behandelingen beschikbaar voor patiënten met SPMS: interferon bèta-1b (lage werkzaamheid), mitoxantron (ernstige bijwerkingen) en siponimod. Deze medicijnen kunnen echter alleen worden gebruikt bij patiënten met een actieve ziekte, d.w.z. bij patiënten met nog steeds waargenomen recidieven of actieve hersenlaesies op magnetische resonantiebeeldvorming. Daarom kan ongeveer de helft van de patiënten met SPMS geen ziektemodificerende behandeling krijgen. Het huidige begrip van de pathogenese van MS suggereert dat er twee soorten neuro-inflammatie zijn sinds het begin van de ziekte. Neuro-inflammatie type 1 wordt gekenmerkt door een acute, focale infiltratie van pathogene lymfocyten en auto-antilichamen, die gepaard gaat met verstoring van de bloed-hersenbarrière. Dit type neuro-inflammatie kan verantwoordelijk zijn voor recidieven en contrastverhogende laesies. Neuro-inflammatie type 2 is een chronisch, smeulend proces dat plaatsvindt achter een gesloten bloed-hersenbarrière en wordt gekenmerkt door zich langzaam uitbreidende laesies en follikelachtige lymfestructuren in de hersenvliezen, en diffuse ontstekingsveranderingen in witte stof en cortex. Andere kenmerken van neuro-inflammatie type 2 zijn microgliale en astrogliale activering, vertraagde rijping van oligodendrocyten en remming van remyelinisatie. Deze processen veroorzaken ziekteprogressie onafhankelijk van recidieven. Beide soorten neuro-inflammatie komen gelijktijdig voor sinds het begin van de ziekte, maar men denkt dat type-2 neuro-inflammatie overheerst in de secundaire progressieve fase. Standaard neuroimaging-methoden kunnen geen laesies lokaliseren die specifiek zijn voor neuro-inflammatie type 2, maar longitudinale hersenatrofie en vergroting van laesies kunnen indirect de omvang ervan meten. Quantitative Susceptibility Mapping (QSM), een nieuwe beeldvormingstechniek, kan wijzen op chronische inflammatoire laesies die omgeven zijn door actieve microglia aan de laesiegrens. Microglia vormen door ijzerbelasting een hypointense rand en kunnen dus worden aangetoond met de QSM-techniek (rand + laesies). QSM wordt momenteel echter niet gebruikt in de klinische praktijk, maar wordt nu aanbevolen voor gebruik in klinische onderzoeken.

De momenteel beschikbare ziektemodificerende behandelingen voor SPMS werken uitsluitend of voornamelijk op neuro-inflammatie type 1 en zijn daarom alleen goedgekeurd voor patiënten met recidieven of actieve laesies. Cladribine is goedgekeurd voor de behandeling van RRMS. Cladribine vermindert aanzienlijk het aantal contrastverhogende laesies en de frequentie van terugval bij patiënten met RRMS (een effect op neuro-inflammatie type 1). Cladribine kan ook inwerken op neuro-inflammatie type 2, d.w.z. op de autoreactieve lymfocyten in het centrale zenuwstelsel, inclusief tertiaire lymfoïde structuren, omdat cladribine het centrale zenuwstelsel binnendringt via een intacte bloed-hersenbarrière. Het effect op neuro-inflammatie type 2 wordt ondersteund door de observatie dat oligoklonale banden verdwijnen bij patiënten met RRMS en SPMS na behandeling met cladribine.