Cladribin vs placebo for ikke-aktiv progressiv multipel sklerose (CLASP-MS). (CLASP-MS)

Dette er et randomiseret, placebo-kontrolleret, dobbeltblindt, multicenter, fase 2-studie af subkutan cladribin i ikke-relapsende, sekundær progressiv dissemineret sklerose. Kvalificerede patienter vil blive tilfældigt fordelt i et forhold på 1:1 til at modtage enten placebo eller subkutan cladribin i en dosis på 1,8 mg/kg legemsvægt. Undersøgelsen vil bestå af tre perioder: screening, behandling og opfølgning. Under screeningen vil vi vurdere patientens egnethed. Under behandlingen vil cladribin blive givet over 6 besøg hver 5.-6. uge. I løbet af opfølgningen på 96 uger vil der blive foretaget sikkerheds- og effektvurderinger på fem besøg: Det første besøg vil finde sted 4 uger efter den sidste cladribin-dosis, og de resterende besøg vil finde sted hver 24. uge.

Der vil en redningsmulighed for afblænding og behandling med en fuld dosis cladribin (cladribinarm) eller godkendt medicin (placeboarm) til patienter med et alvorligt tilbagefald eller ≥ 2 ikke-alvorlige tilbagefald efter indskrivning eller med en betydelig neuroimaging sygdomsaktivitet ≥ 4 Gd+ læsioner i enhver scanning, ≥ 3 Gd+ læsioner i alle to scanninger, ≥ 2 Gd+ læsioner i alle tre scanninger eller ≥ 9 nye/forstørrende T2 læsioner på enhver scanning sammenlignet med baseline).

Alle bedømmere vil blive blindet over for behandlingstildeling. Alle neuroimaging-undersøgelser vil blive evalueret på en central neuroimaging-enhed af efterforskere, der er blindet for behandlingstildeling.

Undersøgelsestype: interventionel (klinisk forsøg) Planlagt tilmelding: 188 patienter Tildeling: randomiseret Maskering: Dobbelt (deltager, investigator) Primært formål: Behandlingsstartdato: oktober 2022

Studiedesign: Vores undersøgelse har til formål at vurdere sikkerheden og effektiviteten af ​​subkutan cladribin hos patienter med SPMS, som ikke har oplevet tilbagefald over et år og med eller uden aktive læsioner på neuroimaging. Undersøgelsen vil være randomiseret, placebokontrolleret og dobbeltblind. Da ingen behandling er godkendt til inaktiv SPMS, blev placebo valgt som sammenligningsmiddel. Patienter, der modtager anden behandling for SPMS eller immunsuppressiv medicin, vil ikke blive inkluderet.

Undersøgelsen vil bestå af følgende faser:

1. Screeningsfase (ca. 4 uger)
2. Behandlingsfasen, patienter vil blive randomiseret i forholdet 1:1 af enten cladribine 1,8mg/kg eller placebo (30 uger)
3. Opfølgningsfasen, patienter vil blive fulgt hver 24. uge i op til 122 uger for sikkerhed og effektivitet af behandlingen;

Patienter: Gruppen på 188 patienter, der opfylder inklusionskriterier og ikke opfylder eksklusionskriterier, vil blive tilmeldt undersøgelsen. Alle patienter skal underskrive skriftligt informeret samtykke, godkendt af Etisk Komité.

Blindning: Randomisering og blinding vil blive udført ved "dobbelt bedømmer" tilgang. Hvert sted vil have to hold af blindede og blindede efterforskere. De blindede efterforskere omfatter rektor eller behandlende efterforskere og vurderingsefterforskere samt blindet behandlende sygeplejerske. Det ublindede team omfatter: Randomiserende efterforsker, der også er ansvarlig for laboratorievurdering og ublindet sygeplejerske/farmaceut ansvarlig for at tilberede lægemidler.

Intervention:

Eksperimentel arm Lægemiddel: Cladribin i en dosis på 1,8 mg/kg legemsvægt. Cladribin vil blive givet subkutant over 6 besøg hver 5.-6. uge.

Komparator: Placebo matchet med den subkutane injektion af cladribin.

Opfølgning: Patienterne vil blive vurderet og baseline besøg, og hver 24. uge over 24 måneder siden den sidste dosis af det interventionelle lægemiddel. Evalueringerne omfatter:

1. Sygehistorie, samtidig medicinering, tilbagefaldshistorie
2. Fysisk undersøgelse, neurologisk undersøgelse
3. Klinisk vurdering: EDSS, T25FWT, 9-HPT,
4. MsQoL og CSSR skala
5. MR af hoved og rygmarv (baseline, hver 6. måned for hoved og hver 12. måned for rygmarv)
6. Laboratorie- og biomarkørevaluering (hæmatologi, koagulation, HIV-serologi, hepatitisvirus B og C-serologi, tuberkulosetest (Quantiferron-test hvis nødvendigt), ,

Det primære slutpunkt vil være den procentvise ændring af hjernevolumen mellem den sidste dosis (uge 24) og slutningen af ​​undersøgelsen (uge 122). Det primære endepunkt blev udvalgt på baggrund af de bredt diskuterede indikationer for design af undersøgelser i SPMS. De vigtigste sekundære kliniske endepunkter vil vurdere ændringen i neurologisk funktion på den udvidede handicapstatusskala, tidsindstillet 25 fods gang og 9-hullers peg-test, som måler funktion af øvre lemmer. Ændringen i kognitiv funktion vil blive vurderet med forskellige neuropsykologiske tests. De vigtigste sekundære neuroimaging-endepunkter vil omfatte ændring i antallet af kontrastforstærkende læsioner, antallet af T1-hypointesne-læsioner ("sorte huller") og volumenet af T2-læsioner. Det vigtigste udforskende endepunkt vil være ændringen i QSM rim+ læsioner på hjerne neuroimaging; disse læsioner er markører for kronisk, ulmende neuroinflammation, der kan finde sted bag en intakt blod-hjerne-barriere. Ændringer i koncentrationerne af neurofilament let kæde og gliafibrillært surt protein, som er markører for hjernevævsskade, vil være de vigtigste laboratorieendepunkter. En eksplorativ analyse af inflammatoriske proteinbiomarkører vil blive udført i serum og cerebrospinalvæske fra udvalgte patienter (Luminex). Undersøgelsen vil vurdere sikkerheden af ​​cladribin og dets effekt på livskvaliteten.

Det foreslåede indgreb er godt understøttet af de nuværende beviser. Cladribin er blandt de få lægemidler, der trænger ind i en intakt blod-hjerne-barriere, som tillader virkning på lymfocytter i centralnervesystemet. Undersøgelsen vil vurdere, om cladribin bremser sygdomsprogressionen klinisk, og det vil bruge de bedste aktuelt tilgængelige indikatorer for sygdomsprogression: hjerne- og livmoderhalsstrengsatrofi og antallet af demyeliniserende læsioner. Derudover vil vi vurdere, om tilstedeværelsen af ​​QSM rim+ læsioner er forbundet med sygdomsforløb og den terapeutiske effekt af cladribin. For eksempel vil en reduktion i antallet af disse læsioner under cladribinbehandling understøtte en virkning af lægemidlet bag blod-hjerne-barrieren. En sammenhæng mellem QSM rim+ læsioner og den terapeutiske effekt af cladribin kan hjælpe med at udvælge en undergruppe af patienter, der med størst sandsynlighed vil drage fordel af antiinflammatoriske behandlinger. Målingen af ​​serumbiomarkører vil muliggøre en vurdering af aktiveringen af ​​det perifere immunsystem (cytokin, kemokiner) og af den terapeutiske effekt af cladribin (NfL, GFAP). De positive resultater af det nuværende projekt vil muliggøre udformningen af ​​et fase 3 forsøg. En praktisk fordel ved den foreslåede undersøgelse er, at patienter med SPSM, som i øjeblikket ikke er berettiget til nogen behandlingsmuligheder, vil have et valg om at modtage en potentielt effektiv behandling, som koster væsentligt mindre sammenlignet med andre behandlinger i MS.

Baggrund: Multipel sklerose (MS) er den mest almindelige kroniske inflammatoriske, demyeliniserende sygdom i centralnervesystemet, med omkring 2,5 millioner patienter på verdensplan, heraf 45 tusind i Polen. De fleste patienter har relapsing-remitting MS (RRMS) ved starten af ​​sygdommen, hvor neurologiske symptomer opstår under tilbagefald og kan aftage. Der er et dusin af sygdomsmodificerende behandlinger for denne form for sygdommen. Flere år efter diagnosen RRMS udvikler sygdommen sig til SPMS, hvor handicappet gradvist forværres uafhængigt af tilbagefald. Patienter med SPMS lider af begrænset mobilitet (har brug for ganghjælpemidler, kørestol), kognitiv svækkelse (vanskeligheder på arbejdspladsen og med at klare hverdagen), depression, smerter på grund af spasticitet, kronisk træthed, manglende lukkemuskelkontrol eller seksuel dysfunktion. Disse patienter har brug for mere lægehjælp (kontorbesøg, rehabilitering, hospitalsindlæggelse), er oftere arbejdsløse og har en lavere livskvalitet end patienter med RRMS. I øjeblikket er tre sygdomsmodificerende behandlinger tilgængelige for patienter med SPMS i Europa: interferon beta-1b (lav effekt), mitoxantron (alvorlige bivirkninger) og siponimod. Imidlertid kan disse medikamenter kun anvendes til patienter med aktiv sygdom, dvs. hos dem med stadig observerede tilbagefald eller aktive hjernelæsioner på magnetisk resonansbilleddannelse. Derfor kan omkring halvdelen af ​​patienter med SPMS ikke modtage nogen sygdomsmodificerende behandling. Den nuværende forståelse af patogenesen af ​​MS antyder, at der er to typer neuroinflammation siden sygdomsdebut. Type-1 neuroinflammation er karakteriseret ved en akut, fokal infiltration af patogene lymfocytter og autoantistoffer, som er forbundet med forstyrrelse af blod-hjernebarrieren. Denne type neuroinflammation kan være ansvarlig for tilbagefald og kontrastforstærkende læsioner. Type-2 neuroinflammation er en kronisk, ulmende proces, der finder sted bag en lukket blod-hjerne-barriere, og den er karakteriseret ved langsomt ekspanderende læsioner og follikellignende lymfestrukturer i hjernehinden og diffuse inflammatoriske forandringer i hvid substans og cortex. Andre karakteristika ved type-2 neuroinflammation omfatter mikroglial og astroglial aktivering, forsinket modning af oligodendrocytter og inhibering af remyelinisering. Disse processer forårsager sygdomsprogression uafhængigt af tilbagefald. Begge typer neuroinflammation forekommer samtidigt siden sygdomsdebut, men type-2 neuroinflammation menes at dominere i den sekundære progressive fase. Standard neuroimaging metoder kan ikke udpege læsioner, der er specifikke for type 2 neuroinflammation, men langsgående hjerneatrofi og forstørrelse af læsioner kan indirekte måle dens størrelse. Quantitative susceptibility mapping (QSM), en ny billeddannelsesteknik, kan indikere kroniske inflammatoriske læsioner, der er omgivet af aktive mikroglia ved læsionsgrænsen. Microglia på grund af jernbelastning danner en hypointens rand, og kan således vises ved QSM-teknik (rim+ læsioner). QSM bruges dog ikke i øjeblikket i klinisk praksis, det anbefales nu til brug i kliniske forsøg.

De aktuelt tilgængelige sygdomsmodificerende behandlinger for SPMS virker udelukkende eller hovedsageligt på type-1 neuroinflammation, og derfor er de kun godkendt til patienter med tilbagefald eller aktive læsioner. Cladribine er godkendt til behandling af RRMS. Cladribin reducerer væsentligt antallet af kontrastforstærkende læsioner og tilbagefaldsfrekvensen hos patienter med RRMS (en effekt på type-1 neuroinflammation). Cladribin kan også virke på type-2 neuroinflammation, dvs. på de autoreaktive lymfocytter, der er bosat i centralnervesystemet, herunder tertiære lymfoide strukturer, fordi cladribin trænger ind i centralnervesystemet gennem en intakt blod-hjerne-barriere. Effekten på type-2 neuroinflammation understøttes af den observation, at oligoklonale bånd forsvinder hos patienter med RRMS og SPMS efter cladribinbehandling.