Cladribine vs Placebo för icke-aktiv progressiv multipel skleros (CLASP-MS). (CLASP-MS)

Detta är en randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind, multicenter, fas 2-studie av subkutant kladribin vid icke-relapserande, sekundär progressiv multipel skleros. Kvalificerade patienter kommer att fördelas slumpmässigt i förhållandet 1:1 för att få antingen placebo eller subkutant kladribin i en dos på 1,8 mg/kg kroppsvikt. Studien kommer att bestå av tre perioder: screening, behandling och uppföljning. Under screeningen kommer vi att bedöma patientens behörighet. Under behandlingen kommer kladribin att ges över 6 besök var 5-6 vecka. Under uppföljningen på 96 veckor kommer säkerhets- och effektbedömningar att genomföras vid fem besök: det första besöket kommer att ske 4 veckor efter den sista kladribindosen och de återstående besöken kommer att ske var 24:e vecka.

Det kommer ett räddningsalternativ för avblindning och behandling med en full dos av kladribin (kladribinarm) eller godkända läkemedel (placeboarm) för patienter med ett allvarligt skov eller ≥ 2 icke-allvarliga skov efter inskrivning eller med en betydande neuroimaging sjukdomsaktivitet ≥ 4 Gd+ lesioner i valfri skanning, ≥ 3 Gd+ lesioner i valfri två skanningar, ≥ 2 Gd+ lesioner i valfri tre skanningar, eller ≥ 9 nya/förstorande T2 lesioner på valfri skanning jämfört med baslinjen).

Alla bedömare kommer att bli blinda för behandlingstilldelning. Alla neuroimaging-undersökningar kommer att utvärderas på en central neuroimaging-enhet av utredare som är blinda för behandlingstilldelning.

Studietyp: interventionell (klinisk prövning) Planerad inskrivning: 188 patienter Tilldelning: randomiserad Maskering: Dubbel (deltagare, utredare) Primärt syfte: Behandlingsstartdatum: oktober 2022

Studiedesign: Vår studie syftar till att bedöma säkerheten och effekten av subkutant kladribin hos patienter med SPMS som inte har upplevt skov under ett år och med eller utan aktiva lesioner på neuroimaging. Studien kommer att vara randomiserad, placebokontrollerad och dubbelblind. Eftersom ingen behandling är godkänd för inaktiv SPMS valdes placebo som jämförelsemedel. Patienter som får andra behandlingar för SPMS eller immunsuppressiva kommer inte att inkluderas.

Studien kommer att bestå av följande faser:

1. Screeningsfas (ca 4 veckor)
2. Behandlingsfas, patienter kommer att randomiseras 1:1-förhållandet av antingen kladribin 1,8mg/kg eller placebo (30 veckor)
3. Uppföljningsfas, patienterna kommer att följas var 24:e vecka i upp till 122 veckor för säkerhet och effekt av behandlingen;

Patienter: Gruppen på 188 patienter som uppfyller inklusionskriterierna och inte uppfyller exklusionskriterierna kommer att registreras i studien. Alla patienter måste underteckna skriftligt informerat samtycke som godkänts av etikkommittén.

Blindning: Randomisering och blindning kommer att göras med "dubbel bedömare". Varje sida kommer att ha två team av förblindade och förblindade utredare. De blindade utredarna inkluderar rektor eller behandlande utredare och betygsutredare, såväl som blinda behandlande sjuksköterska. Det oblindade teamet inkluderar: Randomiseringsutredare ansvarig även för laboratoriebedömning och oblindad sjuksköterska/farmaceut ansvarig för att bereda läkemedel.

Intervention:

Experimentell arm Läkemedel: Kladribin i en dos av 1,8 mg/kg kroppsvikt. Cladribine kommer att ges subkutant under 6 besök var 5-6 vecka.

Jämförelsemedel: Placebo matchat med den subkutana injektionen av kladribin.

Uppföljning: Patienterna kommer att utvärderas och baslinjebesök, och var 24:e vecka under 24 månader sedan den senaste dosen av interventionsläkemedlet. Utvärderingarna inkluderar:

1. Anamnes, samtidig medicinering, återfallshistoria
2. Fysisk undersökning, neurologisk undersökning
3. Klinisk bedömning: EDSS, T25FWT, 9-HPT,
4. MsQoL och CSSR skala
5. MRT av huvud och ryggmärg (baslinje, var 6:e ​​månad för huvud och var 12:e månad för ryggmärg)
6. Laboratorie- och biomarkörutvärdering (hematologi, koagulation, HIV-serologi, hepatitvirus B och C-serologi, tuberkulostest (Quantiferron-test vid behov), ,

Den primära slutpunkten kommer att vara procentuell förändring av hjärnvolymen mellan den sista dosen (vecka 24) och slutet av studien (vecka 122). Det primära effektmåttet valdes baserat på de brett diskuterade indikationerna för att utforma studier i SPMS. De huvudsakliga sekundära kliniska slutpunkterna kommer att bedöma förändringen i neurologisk funktion på skalan för utökad funktionsnedsättning, tidsinställd 25 fots promenad och 9-håls Peg-test, som mäter övre extremiteternas funktion. Förändringen i kognitiv funktion kommer att bedömas med olika neuropsykologiska tester. De viktigaste sekundära neuroavbildningsändpunkterna kommer att inkludera förändringar i antalet kontrasthöjande lesioner, antalet T1-hypointesne-lesioner ("svarta hål") och volymen av T2-lesioner. Den huvudsakliga explorativa slutpunkten kommer att vara förändringen i QSM rim+ lesioner på hjärnans neuroimaging; dessa lesioner är markörer för kronisk, pyrande neuroinflammation som kan ske bakom en intakt blod-hjärnbarriär. Förändringar i koncentrationerna av neurofilament lätt kedja och gliafibrillärt surt protein, som är markörer för hjärnvävnadsskada, kommer att vara de viktigaste laboratorieslutpunkterna. En explorativ analys av inflammatoriska proteinbiomarkörer kommer att genomföras i serum och cerebrospinalvätska från en utvald patient (Luminex). Studien kommer att bedöma säkerheten för kladribin och dess effekt på livskvalitet.

Det föreslagna ingreppet stöds väl av nuvarande bevis. Kladribin är bland de få läkemedel som penetrerar en intakt blod-hjärnbarriär, vilket möjliggör verkan på lymfocyter som finns i det centrala nervsystemet. Studien kommer att bedöma huruvida kladribin bromsar sjukdomsprogression kliniskt och den kommer att använda de bästa tillgängliga indikatorerna för sjukdomsprogression: hjärn- och livmoderhalsmatrofi och antalet demyeliniserande lesioner. Dessutom kommer vi att bedöma om förekomsten av QSM rim+ lesioner är associerad med sjukdomsförlopp och den terapeutiska effekten av kladribin. Till exempel skulle en minskning av antalet av dessa lesioner under kladribinbehandling stödja en verkan av läkemedlet bakom blod-hjärnbarriären. Ett samband mellan QSM rim+ lesioner och den terapeutiska effekten av kladribin kan hjälpa till att välja en undergrupp av patienter som mest sannolikt kommer att dra nytta av antiinflammatoriska behandlingar. Mätningen av serumbiomarkörer kommer att möjliggöra en bedömning av aktiveringen av det perifera immunsystemet (cytokin, kemokiner) och av den terapeutiska effekten av kladribin (NfL, GFAP). De positiva resultaten av det pågående projektet kommer att möjliggöra utformningen av ett fas 3-försök. En praktisk fördel med den föreslagna studien är att patienter med SPSM, som för närvarande inte är berättigade till några behandlingsalternativ, kommer att ha ett val att få en potentiellt effektiv terapi, som kostar betydligt mindre jämfört med andra behandlingar vid MS.

Bakgrund: Multipel skleros (MS) är den vanligaste kroniska inflammatoriska, demyeliniserande sjukdomen i centrala nervsystemet, med cirka 2,5 miljoner patienter över hela världen, inklusive 45 tusen i Polen. De flesta patienter har skovvis förlöpande MS (RRMS) i början av sjukdomen, där neurologiska symtom uppträder vid skov och kan avta. Det finns ett dussin sjukdomsmodifierande behandlingar för denna form av sjukdomen. Flera år efter diagnosen RRMS utvecklas sjukdomen till SPMS, där funktionsnedsättningen förvärras gradvis oberoende av skov. Patienter med SPMS lider av begränsad rörlighet (behöver gånghjälpmedel, rullstol), kognitiv funktionsnedsättning, (svårigheter på arbetsplatsen och att hantera vardagen), depression, smärta på grund av spasticitet, kronisk trötthet, bristande sfinkterkontroll eller sexuell dysfunktion. Dessa patienter behöver mer medicinsk hjälp (mottagningsbesök, rehabilitering, sjukhusvistelse), är oftare arbetslösa och har lägre livskvalitet än patienter med RRMS. För närvarande finns tre sjukdomsmodifierande behandlingar tillgängliga för patienter med SPMS i Europa: interferon beta-1b (låg effekt), mitoxantron (allvarliga biverkningar) och siponimod. Dessa mediciner kan dock endast användas till patienter med aktiv sjukdom, d.v.s. hos de med fortfarande observerade skov eller aktiva hjärnskador på magnetisk resonanstomografi. Därför kan ungefär hälften av patienterna med SPMS inte få någon sjukdomsmodifierande behandling. Den nuvarande förståelsen av patogenesen av MS tyder på att det finns två typer av neuroinflammation sedan sjukdomsdebut. Typ-1 neuroinflammation kännetecknas av en akut fokal infiltration av patogena lymfocyter och autoantikroppar, vilket är associerat med störningar av blod-hjärnbarriären. Denna typ av neuroinflammation kan vara ansvarig för skov och kontrasthöjande lesioner. Typ-2 neuroinflammation är en kronisk, pyrande process som äger rum bakom en sluten blod-hjärnbarriär, och den kännetecknas av långsamt expanderande lesioner och follikelliknande lymfstrukturer i hjärnhinnorna och diffusa inflammatoriska förändringar i vit substans och cortex. Andra egenskaper hos typ-2 neuroinflammation inkluderar mikroglial och astroglial aktivering, fördröjd mognad av oligodendrocyter och hämning av remyelinisering. Dessa processer orsakar sjukdomsprogression oberoende av återfall. Båda typerna av neuroinflammation uppträder samtidigt sedan sjukdomsdebut, men typ 2 neuroinflammation tros dominera i den sekundära progressiva fasen. Standard neuroimagingmetoder kan inte identifiera lesioner som är specifika för typ 2-neuroinflammation, men longitudinell hjärnatrofi och förstoring av lesioner kan indirekt mäta dess storlek. Quantitative susceptibility mapping (QSM), en ny avbildningsteknik, kan indikera kroniska inflammatoriska lesioner som är omgivna av aktiva mikroglia vid lesionsgränsen. Microglia på grund av järnbelastning bildar en hypointens kant och kan därför visas med QSM-teknik (rim+ lesioner). Men QSM används för närvarande inte i klinisk praxis, det rekommenderas nu för användning i kliniska prövningar.

De för närvarande tillgängliga sjukdomsmodifierande behandlingarna för SPMS verkar enbart eller huvudsakligen på typ-1 neuroinflammation, och på grund av det är de godkända för patienter med skov eller aktiva lesioner. Cladribine är godkänt för behandling av RRMS. Kladribin minskar avsevärt antalet kontrasthöjande lesioner och återfallsfrekvensen hos patienter med RRMS (en effekt på typ-1 neuroinflammation). Kladribin kan också verka på typ 2-neuroinflammation, dvs på autoreaktiva lymfocyter som finns i det centrala nervsystemet, inklusive tertiära lymfoida strukturer, eftersom kladribin tränger in i det centrala nervsystemet genom en intakt blod-hjärnbarriär. Effekten på typ-2 neuroinflammation stöds av observationen att oligoklonala band försvinner hos patienter med RRMS och SPMS efter kladribinbehandling.