Кладрибин против плацебо при неактивном прогрессирующем рассеянном склерозе (CLASP-MS). (CLASP-MS)

Это рандомизированное, плацебо-контролируемое, двойное слепое, многоцентровое исследование фазы 2 подкожного введения кладрибина при нерецидивирующем вторично-прогрессирующем рассеянном склерозе. Подходящие пациенты будут случайным образом распределены в соотношении 1:1 для получения либо плацебо, либо подкожного введения кладрибина в дозе 1,8 мг/кг массы тела. Исследование будет состоять из трех периодов: скрининг, лечение и последующее наблюдение. Во время скрининга мы оценим соответствие требованиям пациента. Во время лечения кладрибин будет назначаться в течение 6 посещений каждые 5-6 недель. В течение 96 недель наблюдения безопасность и эффективность будут оцениваться в ходе пяти визитов: первый визит состоится через 4 недели после введения последней дозы кладрибина, а остальные визиты будут проводиться каждые 24 недели.

Для пациентов с тяжелым рецидивом или ≥ 2 нетяжелых рецидивов после включения в исследование или со значительной активностью заболевания по данным нейровизуализации ≥ 4 будет спасательный вариант снятия ослепления и лечения полной дозой кладрибина (группа кладрибина) или одобренных препаратов (группа плацебо). Очаги Gd+ на любом сканировании, ≥ 3 очагов Gd+ на любых двух сканах, ≥ 2 очагов Gd+ на любых трех сканах или ≥ 9 новых/увеличенных очагов T2 на любом сканировании по сравнению с исходным уровнем).

Все оценщики не будут осведомлены о назначении лечения. Все исследования нейровизуализации будут оцениваться в центральном отделении нейровизуализации исследователями, не имеющими представления о назначении лечения.

Тип исследования: интервенционное (клиническое) Планируемый набор: 188 пациентов Распределение: рандомизированное Маскирование: Двойное (участник, исследователь) Основная цель: Дата начала лечения: октябрь 2022 г.

Дизайн исследования: наше исследование направлено на оценку безопасности и эффективности подкожного введения кладрибина у пациентов с ВПРС, у которых не было рецидивов в течение года и с активными поражениями или без них при нейровизуализации. Исследование будет рандомизированным, плацебо-контролируемым и двойным слепым. Поскольку лечение неактивного SPMS не одобрено, в качестве сравнения было выбрано плацебо. Пациенты, получающие другие виды лечения SPMS или иммунодепрессанты, не будут включены.

Исследование будет состоять из следующих этапов:

1. Фаза скрининга (около 4 недель)
2. Фаза лечения, пациенты будут рандомизированы в соотношении 1:1 для приема кладрибина 1,8 мг/кг или плацебо (30 недель).
3. Последующая фаза: пациенты будут наблюдаться каждые 24 недели в течение до 122 недель на предмет безопасности и эффективности лечения;

Пациенты. В исследование будет включена группа из 188 пациентов, отвечающих критериям включения и не отвечающих критериям исключения. Все пациенты должны подписать письменную форму информированного согласия, одобренную Этическим комитетом.

Ослепление: Рандомизация и ослепление будут выполняться с использованием подхода «двойного оценщика». На каждом участке будет две команды ослепленных и ослепленных исследователей. К ослепленным исследователям относятся главные или лечащие исследователи и оценивающие исследователи, а также ослепленная лечащая медсестра. В состав незаслепленной команды входят: рандомизирующий исследователь, ответственный также за лабораторную оценку, и незаслепленная медсестра/фармацевт, ответственная за приготовление лекарств.

Вмешательство:

Экспериментальная группа Препарат: кладрибин в дозе 1,8 мг/кг массы тела. Кладрибин будет вводиться подкожно в течение 6 посещений каждые 5-6 недель.

Сравнительный препарат: плацебо в сочетании с подкожной инъекцией кладрибина.

Последующее наблюдение: пациенты будут оцениваться и посещаться на исходном уровне, а также каждые 24 недели в течение 24 месяцев с момента последней дозы интервенционного препарата. Оценки включают:

1. Медицинский анамнез, сопутствующее лечение, история рецидивов
2. Физикальное обследование, неврологическое обследование
3. Клиническая оценка: EDSS, T25FWT, 9-HPT,
4. MsQoL и шкала CSSR
5. МРТ головного и спинного мозга (исходный уровень, каждые 6 месяцев для головы и каждые 12 месяцев для спинного мозга)
6. Лабораторная оценка и оценка биомаркеров (гематология, коагуляция, серология ВИЧ, серология вирусов гепатита В и С, тесты на туберкулез (при необходимости квантиферроновый тест), ,

Первичной конечной точкой будет процентное изменение объема мозга между последней дозой (24-я неделя) и окончанием исследования (122-я неделя). Первичная конечная точка была выбрана на основе широко обсуждаемых показаний для разработки исследований в SPMS. Основные вторичные клинические конечные точки будут оценивать изменение неврологической функции по расширенной шкале статуса инвалидности, ходьбе на 25 футов на время и тесту с 9 лунками, который измеряет функцию верхних конечностей. Изменение когнитивной функции будет оцениваться с помощью различных нейропсихологических тестов. Основные вторичные конечные точки нейровизуализации будут включать изменение количества поражений с усилением контраста, количества гипотонизирующих поражений T1 («черных дыр») и объема поражений T2. Главной исследовательской конечной точкой будет изменение очагов поражения QSM rim+ при нейровизуализации головного мозга; эти поражения являются маркерами хронического тлеющего нейровоспаления, которое может происходить за неповрежденным гематоэнцефалическим барьером. Основными конечными точками лабораторных исследований будут изменения концентраций легкой цепи нейрофиламентов и глиального фибриллярного кислого белка, которые являются маркерами повреждения ткани головного мозга. Будет проведен исследовательский анализ биомаркеров воспалительных белков в сыворотке и спинномозговой жидкости выбранных пациентов (Luminex). В исследовании будет оцениваться безопасность кладрибина и его влияние на качество жизни.

Предлагаемое вмешательство хорошо подтверждается имеющимися данными. Кладрибин является одним из немногих препаратов, проникающих через интактный гематоэнцефалический барьер, что позволяет воздействовать на лимфоциты, находящиеся в центральной нервной системе. В исследовании будет оцениваться, замедляет ли кладрибин клиническое прогрессирование заболевания, и будут использоваться наилучшие доступные в настоящее время индикаторы прогрессирования заболевания: атрофия головного мозга и шейного отдела спинного мозга и количество демиелинизирующих поражений. Кроме того, мы оценим, связано ли наличие поражений QSM rim+ с течением заболевания и терапевтическим эффектом кладрибина. Например, уменьшение количества этих поражений во время лечения кладрибином будет поддерживать действие препарата за гематоэнцефалическим барьером. Связь между поражениями QSM rim+ и терапевтическим эффектом кладрибина может помочь выбрать подгруппу пациентов, которым, скорее всего, поможет противовоспалительное лечение. Измерение биомаркеров сыворотки позволит оценить активацию периферической иммунной системы (цитокины, хемокины) и терапевтический эффект кладрибина (NfL, GFAP). Положительные результаты текущего проекта позволят спланировать испытание фазы 3. Практическая польза предлагаемого исследования заключается в том, что пациенты с ВПСМ, которые в настоящее время не имеют права на какие-либо варианты лечения, будут иметь выбор в пользу потенциально эффективной терапии, которая стоит значительно меньше по сравнению с другими видами лечения РС.

Актуальность: Рассеянный склероз (РС) является наиболее распространенным хроническим воспалительным демиелинизирующим заболеванием центральной нервной системы, которым страдают около 2,5 миллионов человек во всем мире, в том числе 45 тысяч в Польше. У большинства пациентов в начале заболевания наблюдается ремиттирующий РС (РРРС), при котором неврологическая симптоматика появляется во время рецидивов и может стихать. Существует дюжина модифицирующих болезнь методов лечения этой формы заболевания. Через несколько лет после постановки диагноза РРРС заболевание прогрессирует в ВПРС, при котором инвалидность постепенно ухудшается независимо от рецидивов. Пациенты с ВПРС страдают от ограничения подвижности (требуются средства передвижения, инвалидное кресло), когнитивных нарушений (трудности на рабочем месте и в управлении повседневной жизнью), депрессии, болей из-за спастичности, хронической усталости, отсутствия контроля сфинктера или сексуальной дисфункции. Эти пациенты нуждаются в большей медицинской помощи (посещения врачей, реабилитация, госпитализация), чаще остаются безработными и имеют более низкое качество жизни, чем больные с РРРС. В настоящее время для пациентов с ВПРС в Европе доступны три вида лечения, модифицирующие заболевание: интерферон бета-1b (низкая эффективность), митоксантрон (серьезные побочные эффекты) и сипонимод. Однако эти препараты можно применять только у пациентов с активным течением заболевания, т. е. у тех, у кого еще наблюдаются рецидивы или активные поражения головного мозга на магнитно-резонансной томографии. Таким образом, около половины пациентов с ВПРС не могут получать какое-либо лечение, модифицирующее заболевание. Современное понимание патогенеза рассеянного склероза предполагает наличие двух типов нейровоспаления с момента начала заболевания. Нейровоспаление 1-го типа характеризуется острой очаговой инфильтрацией патогенными лимфоцитами и аутоантителами, что связано с нарушением гематоэнцефалического барьера. Этот тип нейровоспаления может быть причиной рецидивов и контрастных поражений. Нейровоспаление 2-го типа представляет собой хронический вялотекущий процесс, протекающий за закрытым гематоэнцефалическим барьером и характеризующийся медленно растущими поражениями и фолликулоподобными лимфатическими структурами в мозговых оболочках, а также диффузными воспалительными изменениями в белом веществе и коре головного мозга. Другие характеристики нейровоспаления типа 2 включают активацию микроглии и астроглии, замедленное созревание олигодендроцитов и ингибирование ремиелинизации. Эти процессы вызывают прогрессирование заболевания независимо от рецидивов. Оба типа нейровоспаления возникают одновременно с начала заболевания, но считается, что во вторично-прогрессирующей фазе преобладает нейровоспаление типа 2. Стандартные методы нейровизуализации не могут точно определить поражения, специфичные для нейровоспаления типа 2, но продольная атрофия головного мозга и увеличение поражений могут косвенно измерить его величину. Количественное картирование восприимчивости (QSM), новый метод визуализации, может указывать на хронические воспалительные поражения, которые окружены активной микроглией на границе поражения. Микроглия из-за нагрузки железом образует гипоинтенсивный ободок, что может быть показано с помощью метода QSM (ободок + поражения). Однако QSM в настоящее время не используется в клинической практике, теперь его рекомендуют для использования в клинических испытаниях.

Доступные в настоящее время методы лечения ВПРС, модифицирующие заболевание, действуют исключительно или в основном на нейровоспаление типа 1, и поэтому они одобрены только для пациентов с рецидивами или активными поражениями. Кладрибин одобрен для лечения RRMS. Кладрибин существенно снижает количество очагов с усилением контраста и частоту рецидивов у пациентов с РРРС (влияние на нейровоспаление 1-го типа). Кладрибин может также воздействовать на нейровоспаление типа 2, то есть на аутореактивные лимфоциты, находящиеся в центральной нервной системе, включая третичные лимфоидные структуры, поскольку кладрибин проникает в центральную нервную систему через интактный гематоэнцефалический барьер. Влияние на нейровоспаление типа 2 подтверждается наблюдением, что олигоклональные полосы исчезают у пациентов с RRMS и SPMS после лечения кладрибином.