Kladrybina vs Placebo dla Nieaktywnego Postępującego Stwardnienia Rozsianego (CLASP-MS). (CLASP-MS)

Jest to randomizowane, kontrolowane placebo, podwójnie ślepe, wieloośrodkowe badanie fazy 2 podskórnej kladrybiny w nienawracającym, wtórnie postępującym stwardnieniu rozsianym. Kwalifikujący się pacjenci zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej placebo lub podskórnie kladrybinę w dawce 1,8 mg/kg masy ciała. Badanie będzie składało się z trzech okresów: badań przesiewowych, leczenia i obserwacji. Podczas badania przesiewowego ocenimy, czy pacjent kwalifikuje się do zabiegu. Podczas leczenia kladrybina będzie podawana na 6 wizytach co 5-6 tygodni. Podczas 96-tygodniowej obserwacji ocena bezpieczeństwa i skuteczności zostanie przeprowadzona podczas pięciu wizyt: pierwsza wizyta odbędzie się 4 tygodnie po ostatniej dawce kladrybiny, a pozostałe wizyty będą odbywać się co 24 tygodnie.

Dostępna będzie ratunkowa opcja odślepienia i leczenia pełną dawką kladrybiny (ramię kladrybiny) lub zatwierdzonymi lekami (ramię placebo) dla pacjentów z ciężkim nawrotem lub ≥ 2 nawrotami nieciężkimi po włączeniu do badania lub ze znaczną aktywnością choroby w badaniach neuroobrazowych ≥ 4 zmiany Gd+ w dowolnym skanie, ≥ 3 zmiany Gd+ w dowolnych dwóch skanach, ≥ 2 zmiany Gd+ w dowolnych trzech skanach lub ≥ 9 nowych/powiększających się zmian T2 na dowolnym skanie w porównaniu z wartością wyjściową).

Wszyscy oceniający będą ślepi na przydział leczenia. Wszystkie badania neuroobrazowe będą oceniane w centralnej jednostce neuroobrazowania przez badaczy, którzy nie znają przydziału leczenia.

Typ badania: interwencyjne (badanie kliniczne) Planowana rekrutacja: 188 pacjentów Alokacja: randomizowane Maskowanie: podwójne (uczestnik, badacz) Cel główny: leczenie Data rozpoczęcia: październik 2022 r.

Projekt badania: Nasze badanie ma na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności podskórnej kladrybiny u pacjentów z SPMS, którzy nie doświadczyli nawrotów w ciągu roku iz lub bez aktywnych zmian w neuroobrazowaniu. Badanie będzie randomizowane, kontrolowane placebo i podwójnie ślepe. Ponieważ żadne leczenie nie jest zatwierdzone dla nieaktywnego SPMS, jako komparator wybrano placebo. Pacjenci otrzymujący inne metody leczenia SPMS lub leki immunosupresyjne nie zostaną uwzględnieni.

Badanie będzie składało się z następujących etapów:

1. Faza przesiewowa (około 4 tygodni)
2. Faza leczenia, pacjenci zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej kladrybinę 1,8 mg/kg lub placebo (30 tygodni)
3. faza kontrolna, pacjenci będą obserwowani co 24 tygodnie przez okres do 122 tygodni pod kątem bezpieczeństwa i skuteczności leczenia;

Pacjenci: Do badania zostanie włączona grupa 188 pacjentów spełniających kryteria włączenia i niespełniających kryteriów wykluczenia. Każdy pacjent musi podpisać pisemny formularz świadomej zgody zatwierdzony przez Komisję Etyki.

Zaślepianie: Randomizacja i zaślepianie zostaną przeprowadzone metodą „podwójnej oceny”. Każdy ośrodek będzie miał dwa zespoły zaślepionych i zaślepionych badaczy. Zaślepieni badacze obejmują głównego lub prowadzącego badacza i oceniającego badacza, a także zaślepioną pielęgniarkę prowadzącą. W skład zespołu odślepionego wchodzą: Randomizujący badacz odpowiedzialny również za ocenę laboratoryjną oraz odślepiona pielęgniarka/farmaceuta odpowiedzialna za przygotowywanie leków.

Interwencja:

Ramię eksperymentalne Lek: Kladrybina w dawce 1,8 mg/kg mc. Kladrybina będzie podawana podskórnie podczas 6 wizyt co 5-6 tygodni.

Porównanie: Placebo dopasowane do podskórnego wstrzyknięcia kladrybiny.

Kontynuacja: Pacjenci zostaną poddani ocenie i wizycie wyjściowej oraz co 24 tygodnie przez 24 miesiące od ostatniej dawki leku interwencyjnego. Oceny obejmują:

1. Historia medyczna, leki towarzyszące, historia nawrotów
2. Badanie fizykalne, badanie neurologiczne
3. Ocena kliniczna: EDSS, T25FWT, 9-HPT,
4. Skala MsQoL i CSSR
5. MRI głowy i rdzenia kręgowego (wyjściowe, co 6 miesięcy w przypadku głowy i co 12 miesięcy w przypadku rdzenia kręgowego)
6. Ocena laboratoryjna i biomarkerów (hematologia, krzepliwość, serologia HIV, serologia wirusów zapalenia wątroby typu B i C, testy gruźlicze (w razie potrzeby test Quantiferron), ,

Pierwszorzędowym punktem końcowym będzie procentowa zmiana objętości mózgu między ostatnią dawką (tydzień 24) a końcem badania (tydzień 122). Pierwszorzędowy punkt końcowy wybrano na podstawie szeroko dyskutowanych wskazań do projektowania badań w SPMS. Głównymi drugorzędowymi klinicznymi punktami końcowymi będzie ocena zmiany funkcji neurologicznych w rozszerzonej skali stanu niepełnosprawności, 25-stopowym marszu w czasie i teście kołków z 9 otworami, który mierzy funkcję kończyny górnej. Zmiana funkcji poznawczych zostanie oceniona za pomocą różnych testów neuropsychologicznych. Główne drugorzędowe punkty końcowe neuroobrazowania będą obejmowały zmianę liczby zmian wzmacniających kontrast, liczby zmian hipopointesnych T1 („czarnych dziur”) i objętości zmian T2. Głównym eksploracyjnym punktem końcowym będzie zmiana w uszkodzeniach QSM rim+ w neuroobrazowaniu mózgu; zmiany te są markerami przewlekłego, tlącego się zapalenia nerwów, które może mieć miejsce za nienaruszoną barierą krew-mózg. Głównymi punktami końcowymi badań laboratoryjnych będą zmiany stężeń łańcucha lekkiego neurofilamentu i kwaśnego białka fibrylarnego gleju, które są markerami uszkodzenia tkanki mózgowej. Przeprowadzona zostanie eksploracyjna analiza biomarkerów białek zapalnych w surowicy i płynie mózgowo-rdzeniowym wybranych pacjentów (Luminex). Badanie oceni bezpieczeństwo kladrybiny i jej wpływ na jakość życia.

Proponowana interwencja jest dobrze poparta aktualnymi dowodami. Kladrybina jest jednym z nielicznych leków, które przenikają przez nienaruszoną barierę krew-mózg, co umożliwia działanie na limfocyty rezydujące w ośrodkowym układzie nerwowym. W badaniu zostanie ocenione, czy kladrybina spowalnia klinicznie postęp choroby i wykorzystane zostaną najlepsze obecnie dostępne wskaźniki postępu choroby: zanik mózgu i rdzenia szyjnego oraz liczba zmian demielinizacyjnych. Dodatkowo ocenimy, czy obecność zmian QSM rim+ jest związana z przebiegiem choroby i efektem terapeutycznym kladrybiny. Na przykład zmniejszenie liczby tych zmian podczas leczenia kladrybiną wspierałoby działanie leku poza barierą krew-mózg. Związek między zmianami QSM rim+ a efektem terapeutycznym kladrybiny może pomóc w wybraniu podgrupy pacjentów, którzy z największym prawdopodobieństwem odniosą korzyść z leczenia przeciwzapalnego. Pomiar biomarkerów w surowicy pozwoli na ocenę aktywacji obwodowego układu odpornościowego (cytokiny, chemokiny) oraz efektu terapeutycznego kladrybiny (NfL, GFAP). Pozytywne wyniki obecnego projektu pozwolą na zaprojektowanie fazy 3 próby. Praktyczną korzyścią proponowanego badania jest to, że pacjenci z SPSM, którzy obecnie nie kwalifikują się do żadnej opcji leczenia, będą mieli możliwość wyboru potencjalnie skutecznej terapii, która kosztuje znacznie mniej w porównaniu z innymi terapiami w SM.

Wstęp: Stwardnienie rozsiane (SM) jest najczęstszą przewlekłą zapalną, demielinizacyjną chorobą ośrodkowego układu nerwowego, na którą choruje około 2,5 miliona osób na całym świecie, w tym 45 tysięcy w Polsce. Większość pacjentów ma rzutowo-remisyjną postać stwardnienia rozsianego (RRMS) na początku choroby, w której objawy neurologiczne pojawiają się podczas nawrotów i mogą ustąpić. Istnieje kilkanaście leków modyfikujących przebieg choroby dla tej postaci choroby. Kilka lat po rozpoznaniu RRMS choroba przechodzi w SPMS, w którym niepełnosprawność stopniowo się pogarsza niezależnie od nawrotów. Pacjenci z SPMS cierpią z powodu ograniczeń ruchowych (konieczność pomocy w chodzeniu, wózek inwalidzki), zaburzeń funkcji poznawczych (trudności w pracy i radzeniu sobie z życiem codziennym), depresji, bólu spowodowanego spastycznością, przewlekłego zmęczenia, braku kontroli zwieraczy czy dysfunkcji seksualnych. Pacjenci ci wymagają większej pomocy medycznej (wizyty w gabinecie, rehabilitacja, hospitalizacja), częściej są bezrobotni i mają niższą jakość życia niż pacjenci z RRMS. Obecnie w Europie dostępne są trzy terapie modyfikujące przebieg choroby dla pacjentów z SPMS: interferon beta-1b (niska skuteczność), mitoksantron (poważne działania niepożądane) i siponimod. Leki te można jednak stosować tylko u pacjentów z czynną chorobą, tj. z wciąż obserwowanymi nawrotami lub aktywnymi zmianami w mózgu w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego. Dlatego około połowa pacjentów z SPMS nie może otrzymać żadnego leczenia modyfikującego przebieg choroby. Obecne rozumienie patogenezy stwardnienia rozsianego sugeruje, że od początku choroby istnieją dwa rodzaje zapalenia nerwów. Zapalenie nerwów typu 1 charakteryzuje się ostrym, ogniskowym naciekiem patogennych limfocytów i autoprzeciwciał, co wiąże się z przerwaniem bariery krew-mózg. Ten rodzaj zapalenia nerwów może być odpowiedzialny za nawroty i zmiany wzmacniające kontrast. Zapalenie nerwów typu 2 jest przewlekłym, tlącym się procesem zachodzącym za zamkniętą barierą krew-mózg i charakteryzuje się wolno rozszerzającymi się zmianami chorobowymi i podobnymi do mieszków włosowych strukturami limfatycznymi w oponach mózgowych oraz rozsianymi zmianami zapalnymi w istocie białej i korze mózgowej. Inne cechy zapalenia nerwów typu 2 obejmują aktywację mikrogleju i astrogleju, opóźnione dojrzewanie oligodendrocytów i hamowanie remielinizacji. Procesy te powodują postęp choroby niezależnie od nawrotów. Oba typy zapalenia nerwów występują jednocześnie od początku choroby, ale uważa się, że zapalenie nerwów typu 2 dominuje w fazie wtórnie postępującej. Standardowe metody neuroobrazowania nie mogą wskazać zmian, które są specyficzne dla zapalenia nerwów typu 2, ale podłużna atrofia mózgu i powiększenie zmian mogą pośrednio zmierzyć jego wielkość. Ilościowe mapowanie podatności (QSM), nowa technika obrazowania, może wskazywać na przewlekłe zmiany zapalne otoczone aktywnym mikroglejem na granicy zmiany. Mikroglej z powodu obciążenia żelazem tworzy hipointensywną obwódkę, co można wykazać techniką QSM (obręcz + uszkodzenia). Jednak QSM nie jest obecnie stosowany w praktyce klinicznej, jest obecnie zalecany do stosowania w badaniach klinicznych.

Obecnie dostępne modyfikujące przebieg choroby metody leczenia SPMS działają wyłącznie lub głównie na zapalenie nerwów typu 1, dlatego są zatwierdzone wyłącznie dla pacjentów z nawrotami lub aktywnymi zmianami chorobowymi. Kladrybina jest zarejestrowana do leczenia RRMS. Kladrybina znacznie zmniejsza liczbę zmian wzmacniających kontrast i częstość nawrotów u pacjentów z RRMS (wpływ na zapalenie nerwów typu 1). Kladrybina może również działać na zapalenie nerwów typu 2, tj. na autoreaktywne limfocyty rezydujące w ośrodkowym układzie nerwowym, w tym trzeciorzędowe struktury limfoidalne, ponieważ kladrybina przenika do ośrodkowego układu nerwowego przez nienaruszoną barierę krew-mózg. Wpływ na zapalenie nerwów typu 2 potwierdza obserwacja, że ​​prążki oligoklonalne znikają u pacjentów z RRMS i SPMS po leczeniu kladrybiną.