Kladribin vs placebo pro neaktivní progresivní roztroušenou sklerózu (CLASP-MS). (CLASP-MS)

Toto je randomizovaná, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie fáze 2 subkutánního kladribinu u nerecidivující, sekundárně progresivní roztroušené sklerózy. Vhodní pacienti budou náhodně rozděleni v poměru 1:1 tak, aby dostávali buď placebo nebo subkutánně kladribin v dávce 1,8 mg/kg tělesné hmotnosti. Studie se bude skládat ze tří období: screening, léčba a sledování. Během screeningu posoudíme způsobilost pacienta. Během léčby bude kladribin podáván během 6 návštěv každých 5-6 týdnů. Během sledování po dobu 96 týdnů bude hodnocení bezpečnosti a účinnosti provedeno na pěti návštěvách: první návštěva se uskuteční 4 týdny po poslední dávce kladribinu a zbývající návštěvy budou probíhat každých 24 týdnů.

U pacientů s těžkým relapsem nebo ≥ 2 nezávažnými relapsy po zařazení nebo se značnou aktivitou neurozobrazovacího onemocnění ≥ 4 bude existovat záchranná možnost odslepení a léčba plnou dávkou kladribinu (rameno kladribinu) nebo schválenými léky (rameno placeba) Gd+ léze v jakémkoli skenu, ≥ 3 Gd+ léze v jakýchkoli dvou skenech, ≥ 2 Gd+ léze v jakýchkoli třech skenech nebo ≥ 9 nových/zvětšujících se T2 lézí na jakémkoli skenu ve srovnání s výchozí hodnotou).

Všichni hodnotitelé budou zaslepeni, pokud jde o přidělení léčby. Všechna neurozobrazovací vyšetření budou hodnocena na centrální neurozobrazovací jednotce vyšetřovateli zaslepenými k přidělování léčby.

Typ studie: intervenční (klinická studie) Plánovaný zápis: 188 pacientů Alokace: randomizovaná Maskování: Dvojité (účastník, zkoušející) Primární účel: Datum zahájení léčby: říjen 2022

Uspořádání studie: Naše studie si klade za cíl zhodnotit bezpečnost a účinnost subkutánního kladribinu u pacientů se SPMS, u kterých se během jednoho roku nevyskytly relapsy as aktivními lézemi nebo bez nich při neurozobrazování. Studie bude randomizovaná, placebem kontrolovaná a dvojitě zaslepená. Protože pro neaktivní SPMS není schválena žádná léčba, bylo jako komparátor vybráno placebo. Pacienti, kteří dostávají jinou léčbu SPMS nebo imunosupresiva, nebudou zahrnuti.

Studie se bude skládat z následujících fází:

1. Screeningová fáze (asi 4 týdny)
2. Ve fázi léčby budou pacienti randomizováni v poměru 1:1 buď kladribinu 1,8 mg/kg nebo placeba (30 týdnů)
3. Fáze následného sledování , pacienti budou sledováni každých 24 týdnů po dobu až 122 týdnů pro bezpečnost a účinnost léčby;

Pacienti: Do studie bude zařazena skupina 188 pacientů splňujících kritéria pro zařazení a nesplňující kritéria pro vyloučení. Všichni pacienti musí podepsat písemný informovaný souhlas schválený etickou komisí.

Zaslepení: Randomizace a zaslepení bude provedeno přístupem „dvojího posuzovatele“. Každé místo bude mít dva týmy zaslepených a zaslepených vyšetřovatelů. Mezi zaslepené vyšetřovatele patří hlavní nebo ošetřující vyšetřovatelé a hodnotící vyšetřovatelé, stejně jako zaslepená ošetřující sestra. Nezaslepený tým zahrnuje: Randomizujícího zkoušejícího odpovědného také za laboratorní hodnocení a nezaslepenou sestru/lékárníka odpovědného za přípravu léků.

Zásah:

Experimentální rameno Lék: Kladribin v dávce 1,8 mg/kg tělesné hmotnosti. Kladribin bude podáván subkutánně během 6 návštěv každých 5-6 týdnů.

Komparátor: Placebo odpovídající subkutánní injekci kladribinu.

Sledování: Pacienti budou posouzeni a základní návštěva, a to každých 24 týdnů po dobu 24 měsíců od poslední dávky intervenčního léku. Mezi hodnocení patří:

1. Zdravotní anamnéza, souběžná léčba, anamnéza relapsu
2. Fyzikální vyšetření, neurologické vyšetření
3. Klinické hodnocení: EDSS, T25FWT, 9-HPT,
4. Stupnice MsQoL a CSSR
5. MRI hlavy a míchy (základní hodnota, každých 6 měsíců pro hlavu a každých 12 měsíců pro míchu)
6. Laboratorní a biomarkerové vyhodnocení (hematologie, koagulace, sérologie HIV, sérologie viru hepatitidy B a C, tuberkulózní testy (v případě potřeby Quantiferronový test), ,

Primárním koncovým bodem bude procentuální změna objemu mozku mezi poslední dávkou (24. týden) a koncem studie (122. týden). Primární cílový ukazatel byl vybrán na základě široce diskutovaných indikací pro navrhování studií v SPMS. Hlavní sekundární klinické koncové body budou hodnotit změnu neurologické funkce na stupnici rozšířeného stavu postižení, měřené chůzi na 25 nohou a 9-jamkovém kolíčkovém testu, který měří funkci horní končetiny. Změna kognitivní funkce bude hodnocena pomocí různých neuropsychologických testů. Hlavní sekundární koncové body neurozobrazování budou zahrnovat změnu v počtu lézí zvyšujících kontrast, počtu lézí T1-hypointesne ("černé díry") a objemu lézí T2. Hlavním explorativním koncovým bodem bude změna v lézích QSM rim+ při neurozobrazování mozku; tyto léze jsou markery chronického, doutnajícího neurozánětu, který se může odehrávat za neporušenou hematoencefalickou bariérou. Hlavními laboratorními cíli budou změna koncentrací lehkého řetězce neurofilament a gliálního fibrilárního kyselého proteinu, které jsou markery poškození mozkové tkáně. U vybraných pacientů bude provedena explorativní analýza biomarkerů zánětlivých proteinů v séru a mozkomíšním moku (Luminex). Studie posoudí bezpečnost kladribinu a jeho vliv na kvalitu života.

Navrhovaný zásah je dobře podpořen současnými důkazy. Kladribin je jedním z mála léků, které pronikají intaktní hematoencefalickou bariérou, což umožňuje působení na lymfocyty sídlící v centrálním nervovém systému. Studie posoudí, zda kladribin klinicky zpomaluje progresi onemocnění a využije nejlepší aktuálně dostupné indikátory progrese onemocnění: atrofii mozku a krční míchy a počet demyelinizačních lézí. Dále posoudíme, zda přítomnost lézí QSM rim+ souvisí s průběhem onemocnění a terapeutickým účinkem kladribinu. Například snížení počtu těchto lézí během léčby kladribinem by podpořilo působení léku za hematoencefalickou bariérou. Souvislost mezi lézemi QSM rim+ a terapeutickým účinkem kladribinu by mohla pomoci vybrat podskupinu pacientů, u kterých je největší pravděpodobnost, že budou mít prospěch z protizánětlivé léčby. Měření sérových biomarkerů umožní posouzení aktivace periferního imunitního systému (cytokin, chemokiny) a terapeutického účinku kladribinu (NfL, GFAP). Pozitivní výsledky současného projektu umožní navrhnout zkušební fázi 3. Praktickým přínosem navrhované studie je, že pacienti se SPSM, kteří v současné době nejsou způsobilí pro žádné možnosti léčby, budou mít možnost podstoupit potenciálně účinnou terapii, která stojí podstatně méně ve srovnání s jinými terapiemi RS.

Východiska: Roztroušená skleróza (RS) je nejčastějším chronickým zánětlivým demyelinizačním onemocněním centrálního nervového systému s asi 2,5 miliony pacientů po celém světě, včetně 45 tisíc v Polsku. Většina pacientů má na začátku onemocnění relabující-remitující RS (RRMS), u které se neurologické symptomy objevují během relapsů a mohou odeznít. Existuje tucet chorob modifikujících způsobů léčby této formy onemocnění. Několik let po diagnóze RRMS onemocnění progreduje do SPMS, kdy se invalidita postupně zhoršuje nezávisle na relapsech. Pacienti se SPMS trpí omezenou pohyblivostí (potřebují pomůcky pro chůzi, invalidní vozík), kognitivními poruchami (potíže na pracovišti a ve zvládání každodenního života), depresemi, bolestmi způsobenými spasticitou, chronickou únavou, nedostatkem kontroly svěračů nebo sexuální dysfunkcí. Tito pacienti potřebují více lékařské pomoci (návštěvy v ordinaci, rehabilitace, hospitalizace), jsou častěji nezaměstnaní a mají nižší kvalitu života než pacienti s RRMS. V současné době jsou pro pacienty se SPMS v Evropě k dispozici tři chorobu modifikující léčby: interferon beta-1b (nízká účinnost), mitoxantron (závažné nežádoucí účinky) a siponimod. Tyto léky však mohou být použity pouze u pacientů s aktivním onemocněním, tj. u pacientů s dosud pozorovanými relapsy nebo aktivními mozkovými lézemi na magnetické rezonanci. Přibližně polovina pacientů se SPMS proto nemůže podstoupit žádnou chorobu modifikující léčbu. Současné chápání patogeneze RS naznačuje, že od počátku onemocnění existují dva typy neurozánětu. Neurozánět typu 1 je charakterizován akutní fokální infiltrací patogenních lymfocytů a autoprotilátek, která je spojena s narušením hematoencefalické bariéry. Tento typ neurozánětu může být zodpovědný za relapsy a léze zvyšující kontrast. Neurozánět typu 2 je chronický doutnající proces, který probíhá za uzavřenou hematoencefalickou bariérou a je charakterizován pomalu se rozšiřujícími lézemi a folikulovitými lymfatickými strukturami v mozkových plenách a difúzními zánětlivými změnami v bílé hmotě a mozkové kůře. Mezi další charakteristiky neurozánětu typu 2 patří mikrogliální a astrogliální aktivace, opožděné zrání oligodendrocytů a inhibice remyelinizace. Tyto procesy způsobují progresi onemocnění nezávisle na relapsech. Oba typy neurozánětu se vyskytují současně od počátku onemocnění, ale předpokládá se, že neurozánět typu 2 převažuje v sekundární progresivní fázi. Standardní neurozobrazovací metody nemohou přesně určit léze, které jsou specifické pro neurozánět typu 2, ale podélná atrofie mozku a zvětšení lézí mohou nepřímo měřit jeho velikost. Kvantitativní mapování citlivosti (QSM), nová zobrazovací technika, může indikovat chronické zánětlivé léze, které jsou na hranici léze obklopeny aktivní mikroglií. Mikroglie v důsledku zatížení železem tvoří hypointenzivní lem a mohou se tak projevit technikou QSM (lem+léze). QSM se však v současné době v klinické praxi nepoužívá, nyní se doporučuje pro použití v klinických studiích.

V současnosti dostupné chorobu modifikující léčby SPMS působí výhradně nebo převážně na neurozánět typu 1, a proto jsou schváleny pouze pro pacienty s relapsy nebo aktivními lézemi. Kladribin je schválen pro léčbu RRMS. Kladribin podstatně snižuje počet lézí zvyšujících kontrast a frekvenci relapsů u pacientů s RRMS (účinek na neurozánět typu 1). Kladribin může také působit na neurozánět typu 2, tj. na autoreaktivní lymfocyty sídlící v centrálním nervovém systému, včetně terciárních lymfoidních struktur, protože kladribin proniká do centrálního nervového systému přes neporušenou hematoencefalickou bariéru. Účinek na neurozánět typu 2 je podpořen pozorováním, že oligoklonální pásy mizí u pacientů s RRMS a SPMS po léčbě kladribinem.