Kladribiini vs plasebo ei-aktiivisessa progressiivisessa multippeliskleroosissa (CLASP-MS). (CLASP-MS)

Tämä on satunnaistettu, lumekontrolloitu, kaksoissokkoutettu, monikeskus, vaiheen 2 tutkimus ihonalaisesta kladribiinista ei-relapsoivassa, toissijaisesti etenevässä multippeliskleroosissa. Tukikelpoiset potilaat jaetaan satunnaisesti suhteessa 1:1 saamaan joko lumelääkettä tai subkutaanista kladribiinia annoksella 1,8 mg/kg. Tutkimus koostuu kolmesta jaksosta: seulonta, hoito ja seuranta. Seulonnan aikana arvioimme potilaan kelpoisuuden. Hoidon aikana kladribiinille annetaan yli 6 käyntiä 5-6 viikon välein. 96 viikon seurantajakson aikana turvallisuuden ja tehon arvioinnit tehdään viidellä käynnillä: ensimmäinen käynti tehdään 4 viikkoa viimeisen kladribiiniannoksen jälkeen ja loput 24 viikon välein.

Potilaille, joilla on vakava relapsi tai ≥ 2 ei-vaikea pahenemisvaihe osallistumisen jälkeen tai joilla on merkittävä hermokuvaussairaus ≥ 4, on pelastusvaihtoehto sokeuttamiseen ja hoitoon täydellä annoksella kladribiinia (kladribiinihaara) tai hyväksyttyjä lääkkeitä (plaseboryhmä) Gd+-leesioita missä tahansa skannauksessa, ≥ 3 Gd+-leesioita kahdessa kuvauksessa, ≥ 2 Gd+-leesiota missä tahansa kolmessa skannauksessa tai ≥ 9 uutta/laajentuvaa T2-leesiota missä tahansa skannauksessa verrattuna lähtötilanteeseen).

Kaikki arvioijat ovat sokeita hoidon jakamisesta. Kaikki neuroimaging-tutkimukset arvioidaan keskushermoston kuvantamisyksikössä tutkijoiden toimesta, jotka ovat sokeutuneet hoidon kohdentamiseen.

Tutkimustyyppi: interventio (kliininen tutkimus) Suunniteltu ilmoittautuminen: 188 potilasta Jako: satunnaistettu Peitto: Kaksois (osallistuja, tutkija) Ensisijainen tarkoitus: Hoidon aloituspäivä: lokakuu 2022

Tutkimuksen suunnittelu: Tutkimuksemme tavoitteena on arvioida ihonalaisen kladribiinin turvallisuutta ja tehoa potilailla, joilla on SPMS ja joilla ei ole esiintynyt pahenemisvaiheita yli vuoden ja joilla on tai ei ole aktiivisia leesioita hermokuvauksessa. Tutkimus on satunnaistettu, lumekontrolloitu ja kaksoissokkoutettu. Koska inaktiiviselle SPMS:lle ei ole hyväksyttyä hoitoa, vertailuaineeksi valittiin lumelääke. Potilaita, jotka saavat muita SPMS-hoitoja tai immunosuppressantteja, ei oteta mukaan.

Tutkimus koostuu seuraavista vaiheista:

1. Seulontavaihe (noin 4 viikkoa)
2. Hoitovaiheessa potilaat satunnaistetaan suhteessa 1:1 joko kladribiinia 1,8 mg/kg tai lumelääkettä (30 viikkoa).
3. Seurantavaiheessa potilaita seurataan 24 viikon välein enintään 122 viikon ajan hoidon turvallisuuden ja tehokkuuden varmistamiseksi;

Potilaat: Tutkimukseen otetaan mukaan 188 potilaan ryhmä, joka täyttää mukaanottokriteerit ja ei täytä poissulkemiskriteerit. Kaikkien potilaiden tulee allekirjoittaa eettisen toimikunnan hyväksymä kirjallinen tietoinen suostumuslomake.

Sokkoutus: Satunnaistaminen ja sokkouttaminen tehdään "kaksoisarvioijan" menetelmällä. Jokaisella sivustolla on kaksi sokettujen ja sokettujen tutkijoiden ryhmää. Sokeutuneita tutkijoita ovat johtavat tai hoitavat tutkijat ja luokitustutkijat sekä sokeat hoitavat sairaanhoitajat. Sokkoutettuun tiimiin kuuluvat: Satunnaistutkija, joka vastaa myös laboratorioarvioinnista ja sokkoutettu sairaanhoitaja/apteekkari, joka vastaa lääkkeiden valmistuksesta.

Interventio:

Kokeellinen haara Lääke: Kladribiini annoksella 1,8 mg/kg. Kladribiinia annetaan ihonalaisesti 6 käynnin aikana 5-6 viikon välein.

Vertailuaine: Plaseboa verrattiin ihonalaisen kladribiinin injektion kanssa.

Seuranta: Potilaat arvioidaan ja käydään lähtötilanteessa ja 24 viikon välein 24 kuukauden ajan viimeisen interventiolääkkeen annoksen jälkeen. Arvioinnit sisältävät:

1. Sairaushistoria, samanaikainen lääkitys, uusiutumishistoria
2. Fyysinen tutkimus, neurologinen tutkimus
3. Kliininen arviointi: EDSS, T25FWT, 9-HPT,
4. MsQoL- ja CSSR-asteikko
5. Pään ja selkäytimen magneettikuvaus (perustaso, 6 kuukauden välein pään ja 12 kuukauden välein selkäytimen osalta)
6. Laboratorio- ja biomarkkereiden arviointi (hematologia, hyytymiskyky, HIV-serologia, B- ja C-hepatiittiviruksen serologia, tuberkuloositestit (tarvittaessa Quantiferron-testi),

Ensisijainen päätepiste on aivojen tilavuuden prosentuaalinen muutos viimeisen annoksen (viikko 24) ja tutkimuksen lopun (viikko 122) välillä. Ensisijainen päätetapahtuma valittiin SPMS:n tutkimusten suunnittelun laajasti keskusteltujen indikaatioiden perusteella. Tärkeimmät toissijaiset kliiniset päätepisteet arvioivat neurologisen toiminnan muutosta laajennetulla vammaisuuden asteikolla, ajastettua 25 jalkaa kävellä ja 9-reikäisellä tappitestillä, joka mittaa yläraajan toimintaa. Kognitiivisen toiminnan muutosta arvioidaan erilaisilla neuropsykologisilla testeillä. Tärkeimmät toissijaiset neurokuvantamisen päätepisteet sisältävät muutoksia kontrastia tehostavien leesioiden lukumäärässä, T1-hypointesne-leesioiden ("mustien aukkojen") lukumäärässä ja T2-leesioiden määrässä. Tutkimuksen tärkein päätepiste on muutos QSM rim+ -leesioissa aivojen hermokuvauksessa; nämä leesiot ovat kroonisen, kytevän hermotulehduksen merkkiaineita, jotka voivat tapahtua koskemattoman veri-aivoesteen takana. Aivokudosvaurioiden merkkien neurofilamentin kevyen ketjun ja gliafibrillaarisen happaman proteiinin pitoisuuksien muutos tulee olemaan pääasiallisia laboratoriopäätepisteitä. Tulehduksellisten proteiinien biomarkkereiden tutkiva analyysi tehdään valitun potilaan seerumissa ja aivo-selkäydinnesteessä (Luminex). Tutkimuksessa arvioidaan kladribiinin turvallisuutta ja sen vaikutusta elämänlaatuun.

Nykyinen näyttö tukee hyvin ehdotettua toimenpidettä. Kladribiini on yksi harvoista lääkkeistä, jotka läpäisevät ehjän veri-aivoesteen, mikä mahdollistaa vaikutuksen keskushermostossa oleviin lymfosyytteihin. Tutkimuksessa arvioidaan hidastaako kladribiini taudin etenemistä kliinisesti ja siinä hyödynnetään parhaita saatavilla olevia taudin etenemisen indikaattoreita: aivo- ja kohdunkaulan atrofiaa sekä demyelinisoivien leesioiden määrää. Lisäksi arvioimme, liittyykö QSM rim+ -leesioiden esiintyminen taudin kulkuun ja kladribiinin terapeuttiseen vaikutukseen. Esimerkiksi näiden leesioiden määrän väheneminen kladribiinihoidon aikana tukisi lääkkeen toimintaa veri-aivoesteen takana. QSM rim+ -leesioiden ja kladribiinin terapeuttisen vaikutuksen välinen yhteys voisi auttaa valitsemaan potilaiden alaryhmän, joka todennäköisimmin hyötyy tulehdusta ehkäisevistä hoidoista. Seerumin biomarkkerien mittaus mahdollistaa perifeerisen immuunijärjestelmän (sytokiinit, kemokiinit) aktivoitumisen ja kladribiinin (NfL, GFAP) terapeuttisen vaikutuksen arvioinnin. Nykyisen hankkeen myönteiset tulokset mahdollistavat vaiheen 3 kokeilun suunnittelun. Ehdotetun tutkimuksen käytännön hyöty on se, että SPSM-potilailla, jotka eivät tällä hetkellä ole oikeutettuja mihinkään hoitovaihtoehtoon, on mahdollisuus saada mahdollisesti tehokas hoito, joka maksaa huomattavasti vähemmän kuin muut MS-hoidot.

Tausta: Multippeliskleroosi (MS) on yleisin keskushermoston krooninen tulehduksellinen, demyelinisoiva sairaus, jolla on noin 2,5 miljoonaa potilasta maailmanlaajuisesti, joista 45 tuhatta Puolassa. Useimmilla potilailla on taudin alussa relapsoiva-remittoiva MS-tauti (RRMS), jossa neurologiset oireet ilmaantuvat taudin pahenemisen aikana ja saattavat laantua. Tälle sairausmuodolle on olemassa kymmenkunta sairautta modifioivaa hoitoa. Useita vuosia RRMS-diagnoosin jälkeen tauti etenee SPMS:ksi, jossa vamma pahenee vähitellen uusiutumisesta riippumatta. SPMS-potilaat kärsivät rajoittuneesta liikkuvuudesta (tarvitsee kävelyapuvälineitä, pyörätuolia), kognitiivisista häiriöistä (vaikeudet työpaikalla ja arkielämän hallinnassa), masennuksesta, spastisuudesta johtuvasta kivusta, kroonisesta väsymyksestä, sulkijalihaksen hallinnan puutteesta tai seksuaalisesta toimintahäiriöstä. Nämä potilaat tarvitsevat enemmän lääketieteellistä apua (toimistokäyntejä, kuntoutusta, sairaalahoitoa), ovat useammin työttömiä ja heidän elämänlaatunsa on heikompi kuin RRMS-potilailla. Tällä hetkellä Euroopassa on saatavilla kolme sairautta modifioivaa hoitoa SPMS-potilaille: interferoni beeta-1b (alhainen teho), mitoksantroni (vakavia haittavaikutuksia) ja siponimodi. Näitä lääkkeitä voidaan kuitenkin käyttää vain potilailla, joilla on aktiivinen sairaus, eli niillä, joilla on edelleen havaittu pahenemisvaihe tai aktiivinen aivovaurio magneettikuvauksessa. Siksi noin puolet SPMS-potilaista ei voi saada mitään sairautta modifioivaa hoitoa. Nykyinen ymmärrys MS-taudin patogeneesistä viittaa siihen, että taudin alkamisesta lähtien on olemassa kahdenlaisia ​​hermotulehduksia. Tyypin 1 hermotulehdukselle on tunnusomaista patogeenisten lymfosyyttien ja autovasta-aineiden akuutti fokaalinen infiltraatio, joka liittyy veri-aivoesteen hajoamiseen. Tämäntyyppinen hermotulehdus voi olla vastuussa uusiutumisesta ja kontrastia lisäävistä vaurioista. Tyypin 2 hermotulehdus on krooninen kytevä prosessi, joka tapahtuu suljetun veri-aivoesteen takana ja jolle on tunnusomaista hitaasti laajenevat leesiot ja follikkelimaiset imusolmukkeet aivokalvoissa sekä diffuusit tulehdukselliset muutokset valko-aineessa ja aivokuoressa. Muita tyypin 2 hermotulehduksen ominaisuuksia ovat mikroglia- ja astrogliaaktivaatio, oligodendrosyyttien viivästynyt kypsyminen ja remyelinaation esto. Nämä prosessit aiheuttavat taudin etenemisen relapseista riippumatta. Molempia hermotulehdustyyppejä esiintyy samanaikaisesti taudin alkamisesta lähtien, mutta tyypin 2 hermotulehduksen uskotaan vallitsevan sekundaarisessa etenevässä vaiheessa. Tavanomaisilla hermokuvausmenetelmillä ei voida määrittää tyypin 2 hermotulehdukselle spesifisiä leesioita, mutta pitkittäinen aivojen surkastuminen ja leesioiden laajeneminen voivat mitata epäsuorasti sen suuruutta. Kvantitatiivinen herkkyyskartoitus (QSM), uusi kuvantamistekniikka, voi osoittaa kroonisia tulehdusleesioita, joita ympäröivät aktiiviset mikrogliat leesion rajalla. Rautakuormituksen vuoksi mikrogliat muodostavat hypointensiivisen reunan, ja ne voidaan siten osoittaa QSM-tekniikalla (reunus+ leesiot). QSM:ää ei kuitenkaan tällä hetkellä käytetä kliinisessä käytännössä, vaan sitä suositellaan käytettäväksi kliinisissä kokeissa.

Tällä hetkellä saatavilla olevat SPMS:n sairautta modifioivat hoidot vaikuttavat yksinomaan tai pääosin tyypin 1 hermotulehdukseen, ja siksi ne ovat hyväksyttyjä vain potilaille, joilla on relapsi tai aktiivinen leesio. Kladribiini on hyväksytty RRMS:n hoitoon. Kladribiini vähentää merkittävästi kontrastia tehostavien leesioiden määrää ja uusiutumistiheyttä potilailla, joilla on RRMS (vaikutus tyypin 1 hermotulehdukseen). Kladribiini voi vaikuttaa myös tyypin 2 hermotulehdukseen eli keskushermostossa oleviin autoreaktiivisiin lymfosyytteihin, mukaan lukien tertiääriset lymfoidirakenteet, koska kladribiini tunkeutuu keskushermostoon koskemattoman veri-aivoesteen kautta. Vaikutusta tyypin 2 hermotulehdukseen tukee se havainto, että oligoklonaaliset juovat katoavat potilailla, joilla on RRMS ja SPMS kladribiinihoidon jälkeen.