Cladribina vs Placebo per la sclerosi multipla progressiva non attiva (CLASP-MS). (CLASP-MS)

Questo è uno studio randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, multicentrico, di fase 2 sulla cladribina sottocutanea nella sclerosi multipla progressiva secondaria non recidivante. I pazienti idonei saranno assegnati in modo casuale in un rapporto 1:1 a ricevere placebo o cladribina sottocutanea alla dose di 1,8 mg/kg di peso corporeo. Lo studio consisterà in tre periodi: screening, trattamento e follow-up. Durante lo screening, valuteremo l'idoneità del paziente. Durante il trattamento, la cladribina verrà somministrata in 6 visite ogni 5-6 settimane. Durante il follow-up di 96 settimane, le valutazioni di sicurezza ed efficacia saranno effettuate in cinque visite: la prima visita avrà luogo 4 settimane dopo l'ultima dose di cladribina e le restanti visite si svolgeranno ogni 24 settimane.

Ci sarà un'opzione di salvataggio di apertura del cieco e trattamento con una dose completa di cladribina (braccio della cladribina) o farmaci approvati (braccio del placebo) per i pazienti con una grave recidiva o ≥ 2 recidive non gravi dopo l'arruolamento o con una sostanziale attività della malattia di neuroimaging ≥ 4 lesioni Gd+ in qualsiasi scansione, ≥ 3 lesioni Gd+ in due scansioni qualsiasi, ≥ 2 lesioni Gd+ in tre scansioni qualsiasi o ≥ 9 lesioni T2 nuove/ingrandite in qualsiasi scansione rispetto al basale).

Tutti i valutatori saranno all'oscuro dell'assegnazione del trattamento. Tutti gli esami di neuroimaging saranno valutati presso un'unità centrale di neuroimaging da ricercatori all'oscuro dell'assegnazione del trattamento.

Tipo di studio: interventistico (studio clinico) Arruolamento pianificato: 188 pazienti Assegnazione: randomizzato Mascheramento: doppio (partecipante, sperimentatore) Scopo principale: trattamento Data di inizio: ottobre 2022

Disegno dello studio: il nostro studio mira a valutare la sicurezza e l'efficacia della cladribina sottocutanea in pazienti con SMSP che non hanno avuto recidive nell'arco di un anno e con o senza lesioni attive al neuroimaging. Lo studio sarà randomizzato, controllato con placebo e in doppio cieco. Poiché nessun trattamento è approvato per la SPMS inattiva, il placebo è stato scelto come confronto. I pazienti che ricevono altri trattamenti per SPMS o immunosoppressori non saranno inclusi.

Lo studio si articolerà nelle seguenti fasi:

1. Fase di screening (circa 4 settimane)
2. Fase di trattamento, i pazienti saranno randomizzati in rapporto 1:1 di cladribina 1,8 mg/kg o placebo (30 settimane)
3. Fase di follow-up, i pazienti saranno seguiti ogni 24 settimane fino a 122 settimane per la sicurezza e l'efficacia del trattamento;

Pazienti: il gruppo di 188 pazienti che soddisfano i criteri di inclusione e non soddisfa i criteri di esclusione verrà arruolato nello studio. Tutti i pazienti devono firmare un modulo di consenso informato scritto approvato dal Comitato Etico.

Accecamento: la randomizzazione e l'accecamento saranno effettuati mediante un approccio "doppio valutatore". Ogni sito avrà due squadre di investigatori ciechi e ciechi. Gli investigatori in cieco includono gli investigatori principali o curanti e gli investigatori di valutazione, nonché l'infermiera curante in cieco. Il team non in cieco comprende: Ricercatore randomizzato responsabile anche della valutazione di laboratorio e infermiere/farmacista non in cieco responsabile della preparazione dei farmaci.

Intervento:

Braccio sperimentale Droga: Cladribina alla dose di 1,8 mg/kg di peso corporeo. La cladribina verrà somministrata per via sottocutanea in 6 visite ogni 5-6 settimane.

Comparatore: Placebo abbinato all'iniezione sottocutanea di cladribina.

Follow-up: i pazienti saranno valutati e visita al basale e ogni 24 settimane per 24 mesi dall'ultima dose del farmaco interventistico. Le valutazioni includono:

1. Anamnesi, farmaci concomitanti, anamnesi di recidiva
2. Esame fisico, esame neurologico
3. Valutazione clinica: EDSS, T25FWT, 9-HPT,
4. Scala MsQoL e CSSR
5. RM della testa e del midollo spinale (basale, ogni 6 mesi per la testa e ogni 12 mesi per il midollo spinale)
6. Valutazione di laboratorio e dei biomarcatori (ematologia, coagulazione, sierologia dell'HIV, sierologia del virus dell'epatite B e C, test della tubercolosi (test del quantiferrone se necessario), ,

L'end point primario sarà la variazione percentuale del volume cerebrale tra l'ultima dose (settimana 24) e la fine dello studio (settimana 122). L'endpoint primario è stato selezionato sulla base delle indicazioni ampiamente discusse per la progettazione di studi nell'SPMS. I principali endpoint clinici secondari valuteranno il cambiamento nella funzione neurologica sulla Expanded Disability Status Scale, Timed 25 Foot Walk e 9-Hole Peg Test, che misura la funzione dell'arto superiore. Il cambiamento nella funzione cognitiva sarà valutato con vari test neuropsicologici. I principali endpoint secondari di neuroimaging includeranno il cambiamento nel numero di lesioni che aumentano il contrasto, il numero di lesioni T1-hypointesne ("buchi neri") e il volume delle lesioni T2. Il principale punto finale esplorativo sarà il cambiamento nelle lesioni QSM rim + sul neuroimaging cerebrale; queste lesioni sono marcatori di neuroinfiammazione cronica e latente che può avvenire dietro una barriera emato-encefalica intatta. Il cambiamento nelle concentrazioni della catena leggera del neurofilamento e della proteina acida fibrillare gliale, che sono marcatori di danno al tessuto cerebrale, saranno i principali punti finali di laboratorio. Un'analisi esplorativa dei biomarcatori proteici infiammatori sarà effettuata nel siero e nel liquido cerebrospinale di pazienti selezionati (Luminex). Lo studio valuterà la sicurezza della cladribina e il suo effetto sulla qualità della vita.

L'intervento proposto è ben supportato dalle evidenze attuali. La cladribina è tra i pochi farmaci che penetrano in una barriera emato-encefalica intatta, che consente di agire sui linfociti residenti nel sistema nervoso centrale. Lo studio valuterà se la cladribina rallenta clinicamente la progressione della malattia e utilizzerà i migliori indicatori attualmente disponibili della progressione della malattia: l'atrofia cerebrale e del midollo cervicale e il numero di lesioni demielinizzanti. Inoltre, valuteremo se la presenza di lesioni QSM rim+ è associata al decorso della malattia e all'effetto terapeutico della cladribina. Ad esempio, una riduzione del numero di queste lesioni durante il trattamento con cladribina sosterrebbe un'azione del farmaco dietro la barriera emato-encefalica. Un'associazione tra le lesioni QSM rim+ e l'effetto terapeutico della cladribina potrebbe aiutare a selezionare un sottogruppo di pazienti con maggiori probabilità di beneficiare di trattamenti antinfiammatori. La misurazione dei biomarcatori sierici consentirà una valutazione dell'attivazione del sistema immunitario periferico (citochine, chemochine) e dell'effetto terapeutico della cladribina (NfL, GFAP). I risultati positivi del progetto in corso consentiranno la progettazione di una sperimentazione di fase 3. Un vantaggio pratico dello studio proposto è che i pazienti con SPSM, che attualmente non sono idonei per alcuna opzione terapeutica, potranno scegliere di ricevere una terapia potenzialmente efficace, che costa sostanzialmente meno rispetto ad altre terapie per la SM.

Sfondo: La sclerosi multipla (SM) è la più comune malattia infiammatoria cronica demielinizzante del sistema nervoso centrale, con circa 2,5 milioni di pazienti in tutto il mondo, di cui 45 mila in Polonia. La maggior parte dei pazienti ha una SM recidivante-remittente (SMRR) all'inizio della malattia, in cui i sintomi neurologici compaiono durante le recidive e possono regredire. Esistono una dozzina di trattamenti modificanti la malattia per questa forma della malattia. Diversi anni dopo la diagnosi di SMRR, la malattia progredisce in SMSP, in cui la disabilità peggiora gradualmente indipendentemente dalle ricadute. I pazienti con SMSP soffrono di mobilità ridotta (necessità di ausili per la deambulazione, sedia a rotelle), deterioramento cognitivo (difficoltà sul posto di lavoro e nella gestione della vita quotidiana), depressione, dolore dovuto a spasticità, stanchezza cronica, mancanza di controllo sfinterico o disfunzione sessuale. Questi pazienti hanno bisogno di maggiore assistenza medica (visite ambulatoriali, riabilitazione, ricovero), sono più spesso disoccupati e hanno una qualità di vita inferiore rispetto ai pazienti con SMRR. Attualmente, in Europa sono disponibili tre trattamenti modificanti la malattia per i pazienti con SMSP: interferone beta-1b (bassa efficacia), mitoxantrone (effetti avversi gravi) e siponimod. Tuttavia, questi farmaci possono essere utilizzati solo in pazienti con malattia attiva, cioè in quelli con recidive ancora osservate o lesioni cerebrali attive alla risonanza magnetica. Pertanto, circa la metà dei pazienti con SMSP non può ricevere alcun trattamento modificante la malattia. L'attuale comprensione della patogenesi della SM suggerisce che ci sono due tipi di neuroinfiammazione dall'insorgenza della malattia. La neuroinfiammazione di tipo 1 è caratterizzata da un'infiltrazione acuta e focale di linfociti patogeni e autoanticorpi, che è associata alla rottura della barriera emato-encefalica. Questo tipo di neuroinfiammazione può essere responsabile di recidive e lesioni che aumentano il contrasto. La neuroinfiammazione di tipo 2 è un processo cronico e latente che si svolge dietro una barriera emato-encefalica chiusa ed è caratterizzata da lesioni in lenta espansione e strutture linfatiche simili a follicoli nelle meningi e alterazioni infiammatorie diffuse nella sostanza bianca e nella corteccia. Altre caratteristiche della neuroinfiammazione di tipo 2 includono l'attivazione microgliale e astrogliale, la maturazione ritardata degli oligodendrociti e l'inibizione della rimielinizzazione. Questi processi causano la progressione della malattia indipendentemente dalle ricadute. Entrambi i tipi di neuroinfiammazione si verificano contemporaneamente dall'inizio della malattia, ma si ritiene che la neuroinfiammazione di tipo 2 predomini nella fase progressiva secondaria. I metodi standard di neuroimaging non possono individuare lesioni specifiche per la neuroinfiammazione di tipo 2, ma l'atrofia cerebrale longitudinale e l'allargamento delle lesioni possono indirettamente misurarne l'entità. La mappatura quantitativa della suscettibilità (QSM), una nuova tecnica di imaging, può indicare lesioni infiammatorie croniche circondate da microglia attiva al bordo della lesione. La microglia a causa del carico di ferro forma un bordo ipointenso, e potrebbe quindi essere mostrato con la tecnica QSM (lesioni del bordo +). Tuttavia, QSM non è attualmente utilizzato nella pratica clinica, ora è raccomandato per l'uso negli studi clinici.

I trattamenti modificanti la malattia attualmente disponibili per la SPMS agiscono esclusivamente o principalmente sulla neuroinfiammazione di tipo 1 e per questo sono approvati solo per i pazienti con recidive o lesioni attive. La cladribina è approvata per il trattamento della SMRR. La cladribina riduce sostanzialmente il numero di lesioni che aumentano il contrasto e la frequenza delle ricadute nei pazienti con SMRR (un effetto sulla neuroinfiammazione di tipo 1). La cladribina può anche agire sulla neuroinfiammazione di tipo 2, cioè sui linfociti autoreattivi residenti nel sistema nervoso centrale, comprese le strutture linfoidi terziarie, poiché la cladribina penetra nel sistema nervoso centrale attraverso una barriera emato-encefalica intatta. L'effetto sulla neuroinfiammazione di tipo 2 è supportato dall'osservazione che le bande oligoclonali scompaiono nei pazienti con RRMS e SPMS dopo il trattamento con cladribina.