Cladribina vs Placebo para la Esclerosis Múltiple Progresiva No Activa (CLASP-MS). (CLASP-MS)

Este es un estudio aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego, multicéntrico, de fase 2 de cladribina subcutánea en la esclerosis múltiple progresiva secundaria no recidivante. Los pacientes elegibles serán asignados al azar en una proporción de 1:1 para recibir placebo o cladribina subcutánea a una dosis de 1,8 mg/kg de peso corporal. El estudio constará de tres períodos: cribado, tratamiento y seguimiento. Durante la evaluación, evaluaremos la elegibilidad del paciente. Durante el tratamiento, se administrará cladribina en 6 visitas cada 5 a 6 semanas. Durante el seguimiento de 96 semanas, las evaluaciones de seguridad y eficacia se realizarán en cinco visitas: la primera visita se realizará 4 semanas después de la última dosis de cladribina y las visitas restantes se realizarán cada 24 semanas.

Habrá una opción de rescate de desenmascaramiento y tratamiento con una dosis completa de cladribina (brazo de cladribina) o medicamentos aprobados (brazo de placebo) para pacientes con una recaída grave o ≥ 2 recaídas no graves después de la inscripción o con una actividad sustancial de la enfermedad por neuroimagen ≥ 4 lesiones Gd+ en cualquier exploración, ≥ 3 lesiones Gd+ en cualquiera de las dos exploraciones, ≥ 2 lesiones Gd+ en cualquiera de las tres exploraciones, o ≥ 9 lesiones T2 nuevas/aumentadas en cualquier exploración en comparación con el valor inicial).

Todos los evaluadores estarán cegados a la asignación del tratamiento. Todos los exámenes de neuroimagen serán evaluados en una unidad central de neuroimagen por investigadores cegados a la asignación del tratamiento.

Tipo de estudio: intervencionista (ensayo clínico) Inscripción planificada: 188 pacientes Asignación: aleatoria Enmascaramiento: doble (participante, investigador) Propósito principal: tratamiento Fecha de inicio: octubre de 2022

Diseño del estudio: Nuestro estudio tiene como objetivo evaluar la seguridad y eficacia de la cladribina subcutánea en pacientes con EMSP que no han experimentado recaídas durante un año y con o sin lesiones activas en las pruebas de neuroimagen. El estudio será aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego. Debido a que no hay ningún tratamiento aprobado para la EMSP inactiva, se eligió el placebo como comparador. No se incluirán pacientes que reciban otros tratamientos para la EMSP o inmunosupresores.

El estudio constará de las siguientes fases:

1. Fase de selección (alrededor de 4 semanas)
2. Fase de tratamiento, los pacientes serán aleatorizados en una proporción 1:1 de cladribina 1,8 mg/kg o placebo (30 semanas)
3. Fase de seguimiento, se realizará un seguimiento de los pacientes cada 24 semanas durante un máximo de 122 semanas para comprobar la seguridad y la eficacia del tratamiento;

Pacientes: El grupo de 188 pacientes que cumplan los criterios de inclusión y los que no cumplan los criterios de exclusión se inscribirán en el estudio. Todo paciente debe firmar un formulario de consentimiento informado por escrito aprobado por el Comité de Ética.

Cegamiento: la asignación al azar y el cegamiento se realizarán mediante el enfoque de "evaluador dual". Cada sitio tendrá dos equipos de investigadores ciegos y ciegos. Los investigadores cegados incluyen investigadores principales o de tratamiento e investigadores de calificación, así como enfermeras de tratamiento cegadas. El equipo no cegado incluye: Investigador de aleatorización responsable también de la evaluación de laboratorio y enfermero/farmacéutico no cegado responsable de preparar los medicamentos.

Intervención:

Brazo experimental Fármaco: Cladribina a dosis de 1,8 mg/kg de peso corporal. La cladribina se administrará por vía subcutánea durante 6 visitas cada 5 a 6 semanas.

Comparador: Placebo emparejado con la inyección subcutánea de cladribina.

Seguimiento: Los pacientes serán evaluados y visita de referencia, y cada 24 semanas durante 24 meses desde la última dosis del fármaco de intervención. Las evaluaciones incluyen:

1. Antecedentes médicos, medicación concomitante, antecedentes de recaídas
2. Exploración física, exploración neurológica
3. Evaluación clínica: EDSS, T25FWT, 9-HPT,
4. Escala MsQoL y CSSR
5. Resonancia magnética de cabeza y médula espinal (basal, cada 6 meses para cabeza y cada 12 meses para médula espinal)
6. Evaluación de laboratorio y biomarcadores (hematología, coagulación, serología de VIH, serología de virus de la hepatitis B y C, pruebas de tuberculosis (prueba de Quantiferron si es necesario), ,

El criterio principal de valoración será el cambio porcentual del volumen cerebral entre la última dosis (semana 24) y el final del estudio (semana 122). El punto final primario se seleccionó en base a las indicaciones ampliamente discutidas para el diseño de estudios en el SPMS. Los criterios de valoración clínicos secundarios principales evaluarán el cambio en la función neurológica en la Escala de estado de discapacidad ampliada, la caminata cronometrada de 25 pies y la prueba de clavija de 9 hoyos, que mide la función de las extremidades superiores. El cambio en la función cognitiva se evaluará con diversas pruebas neuropsicológicas. Los principales criterios de valoración secundarios de neuroimagen incluirán el cambio en el número de lesiones que realzan el contraste, el número de lesiones T1-hipointesne ("agujeros negros") y el volumen de las lesiones T2. El principal punto final exploratorio será el cambio en las lesiones QSM rim+ en la neuroimagen cerebral; estas lesiones son marcadores de neuroinflamación crónica latente que puede tener lugar detrás de una barrera hematoencefálica intacta. El cambio en las concentraciones de la cadena ligera del neurofilamento y la proteína ácida fibrilar glial, que son marcadores de daño en el tejido cerebral, serán los principales puntos finales de laboratorio. Se realizará un análisis exploratorio de biomarcadores de proteínas inflamatorias en suero y líquido cefalorraquídeo de pacientes seleccionados (Luminex). El estudio evaluará la seguridad de la cladribina y su efecto sobre la calidad de vida.

La intervención propuesta está bien respaldada por la evidencia actual. La cladribina se encuentra entre los pocos fármacos que penetran una barrera hematoencefálica intacta, lo que permite actuar sobre los linfocitos residentes en el sistema nervioso central. El estudio evaluará si la cladribina ralentiza clínicamente la progresión de la enfermedad y utilizará los mejores indicadores de progresión de la enfermedad actualmente disponibles: atrofia del cerebro y de la médula cervical y el número de lesiones desmielinizantes. Además, evaluaremos si la presencia de lesiones QSM rim+ está asociada con el curso de la enfermedad y el efecto terapéutico de la cladribina. Por ejemplo, una reducción en el número de estas lesiones durante el tratamiento con cladribina apoyaría una acción del fármaco detrás de la barrera hematoencefálica. Una asociación entre las lesiones QSM rim+ y el efecto terapéutico de la cladribina podría ayudar a seleccionar un subgrupo de pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse de los tratamientos antiinflamatorios. La medición de biomarcadores séricos permitirá evaluar la activación del sistema inmunitario periférico (citocinas, quimiocinas) y el efecto terapéutico de la cladribina (NfL, GFAP). Los resultados positivos del proyecto actual permitirán el diseño de un ensayo de fase 3. Un beneficio práctico del estudio propuesto es que los pacientes con SPSM, que actualmente no son elegibles para ninguna opción de tratamiento, tendrán la opción de recibir una terapia potencialmente efectiva, que cuesta sustancialmente menos en comparación con otras terapias para la EM.

Antecedentes: la esclerosis múltiple (EM) es la enfermedad desmielinizante inflamatoria crónica más común del sistema nervioso central, con alrededor de 2,5 millones de pacientes en todo el mundo, incluidos 45 mil en Polonia. La mayoría de los pacientes tienen EM remitente-recurrente (EMRR) al comienzo de la enfermedad, en la que los síntomas neurológicos aparecen durante las recaídas y pueden desaparecer. Hay una docena de tratamientos modificadores de la enfermedad para esta forma de la enfermedad. Varios años después del diagnóstico de RRMS, la enfermedad progresa a SPMS, en la que la discapacidad empeora gradualmente independientemente de las recaídas. Los pacientes con SPMS sufren de movilidad restringida (necesitan ayudas para caminar, silla de ruedas), deterioro cognitivo (dificultades en el lugar de trabajo y en el manejo de la vida cotidiana), depresión, dolor debido a la espasticidad, fatiga crónica, falta de control de esfínteres o disfunción sexual. Estos pacientes necesitan más ayuda médica (visitas al consultorio, rehabilitación, hospitalización), están más desempleados y tienen una calidad de vida más baja que los pacientes con EMRR. Actualmente, hay tres tratamientos modificadores de la enfermedad disponibles para pacientes con EMSP en Europa: interferón beta-1b (baja eficacia), mitoxantrona (efectos adversos graves) y siponimod. Sin embargo, estos medicamentos solo se pueden usar en pacientes con enfermedad activa, es decir, en aquellos con recaídas aún observadas o lesiones cerebrales activas en imágenes de resonancia magnética. Por lo tanto, aproximadamente la mitad de los pacientes con SPMS no pueden recibir ningún tratamiento modificador de la enfermedad. La comprensión actual de la patogenia de la EM sugiere que existen dos tipos de neuroinflamación desde el inicio de la enfermedad. La neuroinflamación tipo 1 se caracteriza por una infiltración focal aguda de linfocitos patógenos y autoanticuerpos, que se asocia con la alteración de la barrera hematoencefálica. Este tipo de neuroinflamación puede ser responsable de recaídas y lesiones que realzan el contraste. La neuroinflamación tipo 2 es un proceso latente crónico que tiene lugar detrás de una barrera hematoencefálica cerrada y se caracteriza por lesiones que se expanden lentamente y estructuras linfáticas similares a folículos en las meninges, y cambios inflamatorios difusos en la sustancia blanca y la corteza. Otras características de la neuroinflamación tipo 2 incluyen la activación microglial y astroglial, la maduración tardía de los oligodendrocitos y la inhibición de la remielinización. Estos procesos provocan la progresión de la enfermedad independientemente de las recaídas. Ambos tipos de neuroinflamación ocurren simultáneamente desde el inicio de la enfermedad, pero se cree que la neuroinflamación tipo 2 predomina en la fase progresiva secundaria. Los métodos estándar de neuroimagen no pueden identificar lesiones que son específicas para la neuroinflamación tipo 2, pero la atrofia cerebral longitudinal y el agrandamiento de las lesiones pueden medir indirectamente su magnitud. El mapeo de susceptibilidad cuantitativa (QSM), una nueva técnica de imagen, puede indicar lesiones inflamatorias crónicas que están rodeadas de microglía activa en el borde de la lesión. La microglía debido a la carga de hierro forma un borde hipointenso y, por lo tanto, podría mostrarse mediante la técnica QSM (lesiones de borde +). Sin embargo, QSM no se usa actualmente en la práctica clínica; ahora se recomienda su uso en ensayos clínicos.

Los tratamientos modificadores de la enfermedad actualmente disponibles para la EMSP actúan única o principalmente sobre la neuroinflamación tipo 1, y por eso están aprobados para pacientes con recaídas o lesiones activas solamente. La cladribina está aprobada para el tratamiento de la EMRR. La cladribina disminuye sustancialmente el número de lesiones que realzan el contraste y la frecuencia de recaídas en pacientes con EMRR (un efecto sobre la neuroinflamación tipo 1). La cladribina también puede actuar sobre la neuroinflamación de tipo 2, es decir, sobre los linfocitos autorreactivos residentes en el sistema nervioso central, incluidas las estructuras linfoides terciarias, porque la cladribina penetra en el sistema nervioso central a través de una barrera hematoencefálica intacta. El efecto sobre la neuroinflamación de tipo 2 está respaldado por la observación de que las bandas oligoclonales desaparecen en pacientes con EMRR y EMSP después del tratamiento con cladribina.