Cladribina vs Placebo para Esclerose Múltipla Progressiva Não Ativa (CLASP-MS). (CLASP-MS)

Este é um estudo randomizado, controlado por placebo, duplo-cego, multicêntrico, de fase 2 de cladribina subcutânea em esclerose múltipla secundária progressiva não recidivante. Os pacientes elegíveis serão alocados aleatoriamente em uma proporção de 1:1 para receber placebo ou cladribina subcutânea na dose de 1,8 mg/kg de peso corporal. O estudo consistirá em três períodos: triagem, tratamento e acompanhamento. Durante a triagem, avaliaremos a elegibilidade do paciente. Durante o tratamento, a cladribina será administrada em 6 visitas a cada 5-6 semanas. Durante o acompanhamento de 96 semanas, as avaliações de segurança e eficácia serão realizadas em cinco visitas: a primeira visita ocorrerá 4 semanas após a última dose de cladribina e as demais consultas serão realizadas a cada 24 semanas.

Haverá uma opção de resgate de ocultação e tratamento com uma dose completa de cladribina (braço de cladribina) ou medicamentos aprovados (braço de placebo) para pacientes com recaída grave ou ≥ 2 recaídas não graves após a inscrição ou com uma atividade de doença de neuroimagem substancial ≥ 4 lesões Gd+ em qualquer varredura, ≥ 3 lesões Gd+ em quaisquer duas varreduras, ≥ 2 lesões Gd+ em quaisquer três varreduras ou ≥ 9 lesões T2 novas/ampliadas em qualquer varredura em comparação com a linha de base).

Todos os avaliadores estarão cegos para a alocação do tratamento. Todos os exames de neuroimagem serão avaliados em uma unidade central de neuroimagem por investigadores cegos para a alocação do tratamento.

Tipo de estudo: intervencional (ensaio clínico) Inscrição planejada: 188 pacientes Alocação: randomizado Mascaramento: Duplo (Participante, Investigador) Objetivo principal: Data de início do tratamento: outubro de 2022

Desenho do estudo: Nosso estudo tem como objetivo avaliar a segurança e a eficácia da cladribina subcutânea em pacientes com EMSP que não apresentaram recidivas ao longo de um ano e com ou sem lesões ativas na neuroimagem. O estudo será randomizado, controlado por placebo e duplo-cego. Como nenhum tratamento foi aprovado para EMSP inativa, o placebo foi escolhido como comparador. Pacientes recebendo outros tratamentos para EMSP ou imunossupressores não serão incluídos.

O estudo constará das seguintes fases:

1. Fase de triagem (cerca de 4 semanas)
2. Fase de tratamento, os pacientes serão randomizados na proporção de 1:1 de cladribina 1,8 mg/kg ou placebo (30 semanas)
3. Fase de acompanhamento, os pacientes serão acompanhados a cada 24 semanas por até 122 semanas para segurança e eficácia do tratamento;

Pacientes: O grupo de 188 pacientes que preenchem os critérios de inclusão e os que não preenchem os critérios de exclusão será incluído no estudo. Todos os pacientes devem assinar o termo de consentimento livre e esclarecido aprovado pelo Comitê de Ética.

Cegamento: A randomização e o cegamento serão feitos pela abordagem de "avaliador duplo". Cada site terá duas equipes de investigadores cegos e cegos. Os investigadores cegos incluem os investigadores principais ou de tratamento e os investigadores de classificação, bem como a enfermeira de tratamento cega. A equipa não cega inclui: Investigador aleatório responsável também pela avaliação laboratorial e enfermeiro/farmacêutico não cego responsável pela preparação de medicamentos.

Intervenção:

Braço experimental Fármaco: Cladribina na dose de 1,8 mg/kg de peso corporal. Cladribina será administrada por via subcutânea em 6 visitas a cada 5-6 semanas.

Comparador: Placebo compatível com a injeção subcutânea de cladribina.

Acompanhamento: Os pacientes serão avaliados e consulta inicial, e a cada 24 semanas ao longo de 24 meses desde a última dose do medicamento intervencionista. As avaliações incluem:

1. História médica, medicação concomitante, história de recaída
2. Exame físico, exame neurológico
3. Avaliação clínica: EDSS, T25FWT, 9-HPT,
4. Escala MsQoL e CSSR
5. RM da cabeça e da medula espinhal (linha de base, a cada 6 meses para a cabeça e a cada 12 meses para a medula espinhal)
6. Avaliação laboratorial e de biomarcadores (hematologia, coagulação, sorologia para HIV, sorologia para vírus da hepatite B e C, testes de tuberculose (teste de Quantiferron se necessário), ,

O ponto final primário será a variação percentual do volume cerebral entre a última dose (semana 24) e o final do estudo (semana 122). O endpoint primário foi selecionado com base nas indicações amplamente discutidas para a concepção de estudos no SPMS. Os principais desfechos clínicos secundários avaliarão a alteração na função neurológica na Escala Expandida do Estado de Incapacidade, Caminhada Cronometrada de 25 Pés e Teste de Peg de 9 Buracos, que mede a função dos membros superiores. A alteração da função cognitiva será avaliada com vários testes neuropsicológicos. Os principais desfechos secundários de neuroimagem incluirão alteração no número de lesões que realçam o contraste, no número de lesões T1-hipointesno ("buracos negros") e no volume das lesões T2. O principal desfecho exploratório será a alteração nas lesões QSM rim+ na neuroimagem cerebral; essas lesões são marcadores de neuroinflamação crônica latente que pode ocorrer atrás de uma barreira hematoencefálica intacta. A alteração nas concentrações de cadeia leve de neurofilamento e proteína glial fibrilar ácida, que são marcadores de danos no tecido cerebral, serão os principais parâmetros laboratoriais. Uma análise exploratória de biomarcadores de proteínas inflamatórias será realizada no soro e líquido cefalorraquidiano de um paciente selecionado (Luminex). O estudo avaliará a segurança da cladribina e seu efeito na qualidade de vida.

A intervenção proposta é bem apoiada pelas evidências atuais. A cladribina está entre as poucas drogas que penetram uma barreira hematoencefálica intacta, o que permite a ação nos linfócitos residentes no sistema nervoso central. O estudo avaliará se a cladribina retarda clinicamente a progressão da doença e usará os melhores indicadores atualmente disponíveis de progressão da doença: atrofia cerebral e da medula cervical e o número de lesões desmielinizantes. Adicionalmente, avaliaremos se a presença de lesões QSM rim+ está associada ao curso da doença e ao efeito terapêutico da cladribina. Por exemplo, uma redução no número dessas lesões durante o tratamento com cladribina apoiaria uma ação da droga por trás da barreira hematoencefálica. Uma associação entre lesões QSM rim+ e o efeito terapêutico da cladribina pode ajudar a selecionar um subgrupo de pacientes com maior probabilidade de se beneficiar de tratamentos anti-inflamatórios. A dosagem de biomarcadores séricos permitirá avaliar a ativação do sistema imunológico periférico (citocinas, quimiocinas) e o efeito terapêutico da cladribina (NfL, GFAP). Os resultados positivos do projeto atual permitirão o desenho de um ensaio de fase 3. Um benefício prático do estudo proposto é que os pacientes com SPSM, que atualmente não são elegíveis para nenhuma opção de tratamento, terão a opção de receber uma terapia potencialmente eficaz, que custa substancialmente menos em comparação com outras terapias na EM.

Introdução: A esclerose múltipla (EM) é a doença inflamatória crónica desmielinizante mais comum do sistema nervoso central, com cerca de 2,5 milhões de doentes em todo o mundo, incluindo 45 mil na Polónia. A maioria dos pacientes tem EM remitente-recorrente (EMRR) no início da doença, na qual os sintomas neurológicos aparecem durante as recaídas e podem diminuir. Há uma dúzia de tratamentos modificadores da doença para esta forma da doença. Vários anos após o diagnóstico de EMRR, a doença progride para EMSP, na qual a incapacidade piora gradualmente, independentemente das recaídas. Os pacientes com EMSP sofrem de mobilidade restrita (precisam de auxiliares de locomoção, cadeira de rodas), comprometimento cognitivo (dificuldades no local de trabalho e na gestão da vida cotidiana), depressão, dor devido à espasticidade, fadiga crônica, falta de controle do esfíncter ou disfunção sexual. Esses pacientes precisam de mais ajuda médica (visitas ao consultório, reabilitação, hospitalização), estão mais desempregados e têm uma qualidade de vida mais baixa do que os pacientes com EMRR. Atualmente, três tratamentos modificadores da doença estão disponíveis para pacientes com EMSP na Europa: interferon beta-1b (baixa eficácia), mitoxantrona (efeitos adversos graves) e siponimod. No entanto, esses medicamentos podem ser usados ​​apenas em pacientes com doença ativa, ou seja, naqueles com recidivas ainda observadas ou lesões cerebrais ativas na ressonância magnética. Portanto, cerca de metade dos pacientes com EMSP não pode receber nenhum tratamento modificador da doença. A compreensão atual da patogênese da EM sugere que existem dois tipos de neuroinflamação desde o início da doença. A neuroinflamação do tipo 1 é caracterizada por uma infiltração focal aguda de linfócitos patogênicos e autoanticorpos, que está associada à ruptura da barreira hematoencefálica. Esse tipo de neuroinflamação pode ser responsável por recidivas e lesões que realçam o contraste. A neuroinflamação do tipo 2 é um processo crônico latente que ocorre atrás de uma barreira hematoencefálica fechada e é caracterizada por lesões em expansão lenta e estruturas linfáticas semelhantes a folículos nas meninges e alterações inflamatórias difusas na substância branca e no córtex. Outras características da neuroinflamação do tipo 2 incluem ativação microglial e astroglial, maturação atrasada de oligodendrócitos e inibição da remielinização. Esses processos causam progressão da doença independentemente das recidivas. Ambos os tipos de neuroinflamação ocorrem simultaneamente desde o início da doença, mas acredita-se que a neuroinflamação do tipo 2 predomine na fase progressiva secundária. Os métodos de neuroimagem padrão não podem identificar lesões específicas para neuroinflamação do tipo 2, mas a atrofia cerebral longitudinal e o aumento das lesões podem medir indiretamente sua magnitude. O mapeamento quantitativo de suscetibilidade (QSM), uma nova técnica de imagem, pode indicar lesões inflamatórias crônicas cercadas por micróglia ativa na borda da lesão. A micróglia, devido à carga de ferro, forma uma borda hipointensa e pode ser mostrada pela técnica QSM (borda + lesões). No entanto, QSM atualmente não é usado na prática clínica, agora é recomendado para uso em ensaios clínicos.

Os tratamentos modificadores da doença atualmente disponíveis para EMSP atuam única ou principalmente na neuroinflamação do tipo 1 e, por isso, são aprovados apenas para pacientes com recaídas ou lesões ativas. A cladribina é aprovada para o tratamento de EMRR. A cladribina diminui substancialmente o número de lesões que realçam o contraste e a frequência de recaídas em pacientes com EMRR (um efeito na neuroinflamação tipo 1). A cladribina também pode atuar na neuroinflamação do tipo 2, ou seja, nos linfócitos autorreativos residentes no sistema nervoso central, incluindo estruturas linfoides terciárias, porque a cladribina penetra no sistema nervoso central através de uma barreira hematoencefálica intacta. O efeito na neuroinflamação do tipo 2 é corroborado pela observação de que as bandas oligoclonais desaparecem em pacientes com EMRR e EMSP após o tratamento com cladribina.