Cladribin vs. Placebo bei nicht aktiver progressiver Multipler Sklerose (CLASP-MS). (CLASP-MS)

Hierbei handelt es sich um eine randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde, multizentrische Phase-2-Studie zur subkutanen Gabe von Cladribin bei nicht-rezidivierender, sekundär progredienter Multipler Sklerose. Geeignete Patienten werden im Verhältnis 1:1 nach dem Zufallsprinzip ausgewählt und erhalten entweder Placebo oder subkutan verabreichtes Cladribin in einer Dosis von 1,8 mg/kg Körpergewicht. Die Studie wird aus drei Phasen bestehen: Screening, Behandlung und Nachsorge. Während des Screenings beurteilen wir die Eignung des Patienten. Während der Behandlung wird Cladribin bei 6 Besuchen alle 5–6 Wochen verabreicht. Während der Nachbeobachtungszeit von 96 Wochen werden Sicherheits- und Wirksamkeitsbewertungen bei fünf Besuchen durchgeführt: Der erste Besuch findet 4 Wochen nach der letzten Cladribin-Dosis statt, die restlichen Besuche finden alle 24 Wochen statt.

Für Patienten mit einem schweren Rückfall oder ≥ 2 nicht schweren Rückfällen nach der Aufnahme oder mit einer erheblichen bildgebenden Krankheitsaktivität ≥ 4 besteht die Rettungsoption der Entblindung und Behandlung mit einer vollen Dosis Cladribin (Cladribin-Arm) oder zugelassenen Medikamenten (Placebo-Arm). Gd+-Läsionen in jedem Scan, ≥ 3 Gd+-Läsionen in beliebigen zwei Scans, ≥ 2 Gd+-Läsionen in beliebigen drei Scans oder ≥ 9 neue/vergrößernde T2-Läsionen in jedem Scan im Vergleich zum Ausgangswert).

Alle Bewerter sind hinsichtlich der Behandlungszuteilung blind. Alle Neuroimaging-Untersuchungen werden in einer zentralen Neuroimaging-Einheit von Prüfärzten ausgewertet, denen die Behandlungszuteilung nicht bekannt ist.

Studientyp: interventionell (klinische Studie) Geplante Aufnahme: 188 Patienten Zuteilung: randomisiert Maskierung: Doppelt (Teilnehmer, Prüfer) Hauptzweck: Behandlungsbeginn: Oktober 2022

Studiendesign: Unsere Studie zielt darauf ab, die Sicherheit und Wirksamkeit von subkutan verabreichtem Cladribin bei Patienten mit SPMS zu bewerten, die über ein Jahr lang keine Rückfälle erlitten haben und mit oder ohne aktive Läsionen im Neuroimaging. Die Studie wird randomisiert, placebokontrolliert und doppelblind sein. Da für inaktives SPMS keine Behandlung zugelassen ist, wurde Placebo als Vergleichspräparat gewählt. Patienten, die andere Behandlungen gegen SPMS oder Immunsuppressiva erhalten, werden nicht berücksichtigt.

Die Studie wird aus folgenden Phasen bestehen:

1. Screening-Phase (ca. 4 Wochen)
2. In der Behandlungsphase werden die Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert entweder Cladribin 1,8 mg/kg oder Placebo zugeteilt (30 Wochen)
3. In der Nachbeobachtungsphase werden die Patienten bis zu 122 Wochen lang alle 24 Wochen auf Sicherheit und Wirksamkeit der Behandlung überwacht.

Patienten: Die Gruppe von 188 Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllen und die Ausschlusskriterien nicht erfüllen, wird in die Studie aufgenommen. Jeder Patient muss eine schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnen, die von der Ethikkommission genehmigt wurde.

Verblindung: Randomisierung und Verblindung erfolgen nach dem „Dual-Assessor“-Ansatz. An jedem Standort gibt es zwei Teams verblindeter und verblindeter Ermittler. Zu den verblindeten Ermittlern gehören leitende oder behandelnde Ermittler und Bewertungsermittler sowie verblindete behandelnde Krankenschwestern. Das nicht verblindete Team besteht aus: einem randomisierenden Prüfer, der auch für die Laborbeurteilung verantwortlich ist, und einem nicht verblindeten Krankenpfleger/Apotheker, der für die Zubereitung von Arzneimitteln verantwortlich ist.

Intervention:

Experimenteller Arm Medikament: Cladribin in einer Dosis von 1,8 mg/kg Körpergewicht. Cladribin wird bei 6 Besuchen alle 5–6 Wochen subkutan verabreicht.

Vergleich: Placebo abgestimmt auf die subkutane Injektion von Cladribin.

Nachuntersuchung: Die Patienten werden untersucht und zu Studienbeginn sowie alle 24 Wochen über 24 Monate seit der letzten Dosis des Interventionsmedikaments untersucht. Die Auswertungen umfassen:

1. Anamnese, Begleitmedikation, Rückfallgeschichte
2. Körperliche Untersuchung, neurologische Untersuchung
3. Klinische Bewertung: EDSS, T25FWT, 9-HPT,
4. MsQoL- und CSSR-Skala
5. MRT des Kopfes und des Rückenmarks (Basislinie, alle 6 Monate für den Kopf und alle 12 Monate für das Rückenmark)
6. Labor- und Biomarkerbewertung (Hämatologie, Gerinnung, HIV-Serologie, Hepatitis-Virus-B- und -C-Serologie, Tuberkulosetests (ggf. Quantiferron-Test), ,

Der primäre Endpunkt wird die prozentuale Veränderung des Gehirnvolumens zwischen der letzten Dosis (Woche 24) und dem Ende der Studie (Woche 122) sein. Der primäre Endpunkt wurde auf der Grundlage der viel diskutierten Indikationen für die Gestaltung von Studien im SPMS ausgewählt. Die wichtigsten sekundären klinischen Endpunkte werden die Veränderung der neurologischen Funktion anhand der erweiterten Skala für den Behinderungsstatus, des zeitgesteuerten 25-Fuß-Gehens und des 9-Loch-Peg-Tests bewerten, der die Funktion der oberen Gliedmaßen misst. Die Veränderung der kognitiven Funktion wird mit verschiedenen neuropsychologischen Tests beurteilt. Zu den wichtigsten sekundären Endpunkten der Neurobildgebung gehören die Veränderung der Anzahl der kontrastverstärkenden Läsionen, der Anzahl der T1-Hypointesne-Läsionen („Schwarze Löcher“) und des Volumens der T2-Läsionen. Der wichtigste explorative Endpunkt wird die Veränderung der QSM-Rim+-Läsionen in der Neurobildgebung des Gehirns sein; Diese Läsionen sind Marker einer chronischen, schwelenden Neuroinflammation, die hinter einer intakten Blut-Hirn-Schranke stattfinden kann. Veränderungen in den Konzentrationen der leichten Kette von Neurofilamenten und des sauren Proteins der Gliafibrillen, die Marker für eine Schädigung des Hirngewebes sind, werden die wichtigsten Laborendpunkte sein. Eine explorative Analyse von Entzündungsprotein-Biomarkern wird im Serum und in der Liquor cerebrospinalis ausgewählter Patienten (Luminex) durchgeführt. Die Studie wird die Sicherheit von Cladribin und seine Auswirkung auf die Lebensqualität bewerten.

Die vorgeschlagene Intervention wird durch die aktuelle Evidenz gut gestützt. Cladribin gehört zu den wenigen Medikamenten, die eine intakte Blut-Hirn-Schranke durchdringen und so auf Lymphozyten im Zentralnervensystem wirken können. In der Studie wird untersucht, ob Cladribin das Fortschreiten der Krankheit klinisch verlangsamt, und es werden die besten derzeit verfügbaren Indikatoren für das Fortschreiten der Krankheit verwendet: Gehirn- und Halsmarksatrophie sowie die Anzahl demyelinisierender Läsionen. Darüber hinaus werden wir beurteilen, ob das Vorhandensein von QSM-Rim+-Läsionen mit dem Krankheitsverlauf und der therapeutischen Wirkung von Cladribin verbunden ist. Beispielsweise würde eine Verringerung der Anzahl dieser Läsionen während der Cladribin-Behandlung eine Wirkung des Arzneimittels hinter der Blut-Hirn-Schranke unterstützen. Ein Zusammenhang zwischen QSM-rim+-Läsionen und der therapeutischen Wirkung von Cladribin könnte dabei helfen, eine Untergruppe von Patienten auszuwählen, die am wahrscheinlichsten von entzündungshemmenden Behandlungen profitieren. Die Messung von Serumbiomarkern soll eine Beurteilung der Aktivierung des peripheren Immunsystems (Zytokine, Chemokine) und der therapeutischen Wirkung von Cladribin (NfL, GFAP) ermöglichen. Die positiven Ergebnisse des aktuellen Projekts ermöglichen die Konzeption einer Phase-3-Studie. Ein praktischer Vorteil der vorgeschlagenen Studie besteht darin, dass Patienten mit SPSM, die derzeit für keine Behandlungsoptionen in Frage kommen, die Wahl haben, eine potenziell wirksame Therapie zu erhalten, die im Vergleich zu anderen Therapien bei MS wesentlich weniger kostet.

Hintergrund: Multiple Sklerose (MS) ist die häufigste chronisch entzündliche, demyelinisierende Erkrankung des Zentralnervensystems. Weltweit gibt es etwa 2,5 Millionen Patienten, davon 45.000 in Polen. Die meisten Patienten leiden zu Beginn der Krankheit an schubförmig remittierender MS (RRMS), bei der neurologische Symptome während der Schübe auftreten und nachlassen können. Es gibt ein Dutzend krankheitsmodifizierender Behandlungen für diese Form der Krankheit. Einige Jahre nach der Diagnose von RRMS entwickelt sich die Krankheit zu SPMS, bei der sich die Behinderung unabhängig von Rückfällen allmählich verschlimmert. Patienten mit SPMS leiden unter eingeschränkter Mobilität (benötigen Gehhilfen, Rollstuhl), kognitiven Beeinträchtigungen (Schwierigkeiten am Arbeitsplatz und bei der Bewältigung des Alltags), Depressionen, Schmerzen aufgrund von Spastik, chronischer Müdigkeit, mangelnder Kontrolle des Schließmuskels oder sexueller Dysfunktion. Diese Patienten benötigen mehr medizinische Hilfe (Praxisbesuche, Rehabilitation, Krankenhausaufenthalt), sind häufiger arbeitslos und haben eine geringere Lebensqualität als Patienten mit RRMS. Derzeit stehen in Europa drei krankheitsmodifizierende Behandlungen für Patienten mit SPMS zur Verfügung: Interferon Beta-1b (geringe Wirksamkeit), Mitoxantron (schwerwiegende Nebenwirkungen) und Siponimod. Allerdings können diese Medikamente nur bei Patienten mit aktiver Erkrankung eingesetzt werden, d. h. bei solchen, bei denen im Magnetresonanztomographen noch immer Rückfälle oder aktive Hirnläsionen zu beobachten sind. Daher kann etwa die Hälfte der Patienten mit SPMS keine krankheitsmodifizierende Behandlung erhalten. Das derzeitige Verständnis der Pathogenese von MS legt nahe, dass es seit Beginn der Krankheit zwei Arten von Neuroinflammationen gibt. Typ-1-Neuroinflammation ist durch eine akute, fokale Infiltration pathogener Lymphozyten und Autoantikörper gekennzeichnet, die mit einer Störung der Blut-Hirn-Schranke einhergeht. Diese Art von Neuroinflammation kann für Rückfälle und kontrastverstärkende Läsionen verantwortlich sein. Typ-2-Neuroinflammation ist ein chronischer, schwelender Prozess, der hinter einer geschlossenen Blut-Hirn-Schranke abläuft und durch langsam expandierende Läsionen und follikelartige Lymphstrukturen in den Hirnhäuten sowie diffuse entzündliche Veränderungen in der weißen Substanz und im Kortex gekennzeichnet ist. Weitere Merkmale der Typ-2-Neuroinflammation sind die Aktivierung von Mikroglia und Astroglia, die verzögerte Reifung von Oligodendrozyten und die Hemmung der Remyelinisierung. Diese Prozesse verursachen ein Fortschreiten der Krankheit unabhängig von Rückfällen. Beide Arten der Neuroinflammation treten seit Krankheitsbeginn gleichzeitig auf, es wird jedoch angenommen, dass die Typ-2-Neuroinflammation in der sekundär fortschreitenden Phase vorherrscht. Standardmäßige bildgebende Verfahren können keine Läsionen lokalisieren, die spezifisch für eine Typ-2-Neuroinflammation sind, aber eine longitudinale Hirnatrophie und eine Vergrößerung der Läsionen können indirekt deren Ausmaß messen. Quantitative Susceptibility Mapping (QSM), ein neues bildgebendes Verfahren, kann chronisch entzündliche Läsionen anzeigen, die an der Läsionsgrenze von aktiven Mikroglia umgeben sind. Mikroglia bilden aufgrund der Eisenbelastung einen hypointensen Rand und könnten daher mit der QSM-Technik dargestellt werden (Rand+-Läsionen). Allerdings wird QSM derzeit nicht in der klinischen Praxis eingesetzt, sondern wird jetzt für den Einsatz in klinischen Studien empfohlen.

Die derzeit verfügbaren krankheitsmodifizierenden Behandlungen für SPMS wirken ausschließlich oder hauptsächlich auf Typ-1-Neuroinflammationen und sind daher nur für Patienten mit Rückfällen oder aktiven Läsionen zugelassen. Cladribin ist für die Behandlung von RRMS zugelassen. Cladribin verringert die Anzahl der kontrastverstärkenden Läsionen und die Rückfallhäufigkeit bei Patienten mit RRMS erheblich (eine Auswirkung auf Typ-1-Neuroinflammation). Cladribin kann auch auf Typ-2-Neuroinflammationen wirken, d. h. auf autoreaktive Lymphozyten im Zentralnervensystem, einschließlich tertiärer lymphoider Strukturen, da Cladribin über eine intakte Blut-Hirn-Schranke in das Zentralnervensystem eindringt. Die Wirkung auf Typ-2-Neuroinflammation wird durch die Beobachtung gestützt, dass oligoklonale Banden bei Patienten mit RRMS und SPMS nach der Behandlung mit Cladribin verschwinden.