Cladribine vs Placebo pour la sclérose en plaques progressive non active (CLASP-MS). (CLASP-MS)

Il s'agit d'une étude randomisée, contrôlée par placebo, en double aveugle, multicentrique, de phase 2 sur la cladribine sous-cutanée dans la sclérose en plaques progressive secondaire non récurrente. Les patients éligibles seront répartis au hasard selon un rapport 1:1 pour recevoir soit un placebo, soit de la cladribine sous-cutanée à une dose de 1,8 mg/kg de poids corporel. L'étude comprendra trois périodes : dépistage, traitement et suivi. Au cours de la sélection, nous évaluerons l'éligibilité du patient. Pendant le traitement, la cladribine sera administrée en 6 visites toutes les 5 à 6 semaines. Au cours du suivi de 96 semaines, des évaluations de la sécurité et de l'efficacité seront effectuées lors de cinq visites : la première visite aura lieu 4 semaines après la dernière dose de cladribine, et les visites restantes auront lieu toutes les 24 semaines.

Il y aura une option de secours consistant à lever l'insu et à traiter avec une dose complète de cladribine (bras cladribine) ou des médicaments approuvés (bras placebo) pour les patients présentant une rechute sévère ou ≥ 2 rechutes non sévères après l'inscription ou avec une activité importante de la maladie de neuroimagerie ≥ 4 Lésions Gd+ dans n'importe quel scanner, ≥ 3 lésions Gd+ dans deux scanners quelconques, ≥ 2 lésions Gd+ dans trois scanners quelconques, ou ≥ 9 lésions T2 nouvelles/en expansion sur n'importe quel scanner par rapport à la ligne de base).

Tous les évaluateurs seront aveuglés à l'attribution du traitement. Tous les examens de neuroimagerie seront évalués dans une unité centrale de neuroimagerie par des enquêteurs ignorant l'attribution du traitement.

Type d'étude : interventionnelle (essai clinique) Recrutement prévu : 188 patients Répartition : randomisée Masquage : Double (Participant, Investigateur) Objectif principal : Date de début du traitement : Octobre 2022

Conception de l'étude : Notre étude vise à évaluer l'innocuité et l'efficacité de la cladribine sous-cutanée chez des patients atteints de SPMS qui n'ont pas connu de poussées sur un an et avec ou sans lésions actives en neuroimagerie. L'étude sera randomisée, contrôlée par placebo et en double aveugle. Étant donné qu'aucun traitement n'est approuvé pour le SPMS inactif, un placebo a été choisi comme comparateur. Les patients recevant d'autres traitements pour la SPMS ou des immunosuppresseurs ne seront pas inclus.

L'étude comprendra les phases suivantes :

1. Phase de dépistage (environ 4 semaines)
2. Phase de traitement, les patients seront randomisés dans un rapport 1:1 de cladribine 1,8 mg/kg ou de placebo (30 semaines)
3. Phase de suivi, les patients seront suivis toutes les 24 semaines jusqu'à 122 semaines pour la sécurité et l'efficacité du traitement ;

Patients : Le groupe de 188 patients remplissant les critères d'inclusion et ne remplissant pas les critères d'exclusion sera inscrit à l'étude. Tous les patients doivent signer un formulaire de consentement éclairé écrit approuvé par le comité d'éthique.

Mise en aveugle : La randomisation et la mise en aveugle seront effectuées par une approche "à double évaluateur". Chaque site aura deux équipes d'enquêteurs en aveugle et en aveugle. Les enquêteurs en aveugle comprennent les enquêteurs principaux ou traitants et les enquêteurs de notation, ainsi que l'infirmière traitante en aveugle. L'équipe non aveugle comprend : l'investigateur de randomisation responsable également de l'évaluation en laboratoire et l'infirmier/pharmacien non aveugle responsable de la préparation des médicaments.

Intervention:

Bras expérimental Médicament : Cladribine à la dose de 1,8 mg/kg de poids corporel. La cladribine sera administrée par voie sous-cutanée en 6 visites toutes les 5 à 6 semaines.

Comparateur : Placebo apparié à l'injection sous-cutanée de cladribine.

Suivi : les patients seront évalués et visite de référence, et toutes les 24 semaines sur 24 mois depuis la dernière dose du médicament interventionnel. Les évaluations comprennent :

1. Antécédents médicaux, médication concomitante, antécédents de rechute
2. Examen physique, examen neurologique
3. Évaluation clinique : EDSS, T25FWT, 9-HPT,
4. Échelle MsQoL et CSSR
5. IRM de la tête et de la moelle épinière (baseline, tous les 6 mois pour la tête et tous les 12 mois pour la moelle épinière)
6. Évaluation de laboratoire et de biomarqueurs (hématologie, coagulation, sérologie VIH, sérologie virus de l'hépatite B et C, tests de tuberculose (test Quantiferron si nécessaire), ,

Le critère d'évaluation principal sera le pourcentage de variation du volume cérébral entre la dernière dose (semaine 24) et la fin de l'étude (semaine 122). Le critère d'évaluation principal a été sélectionné sur la base des indications largement discutées pour la conception d'études dans le SPMS. Les principaux critères d'évaluation cliniques secondaires évalueront le changement de la fonction neurologique sur l'échelle d'état d'invalidité étendue, la marche chronométrée de 25 pieds et le test de cheville à 9 trous, qui mesure la fonction des membres supérieurs. Le changement de la fonction cognitive sera évalué avec divers tests neuropsychologiques. Les principaux critères d'évaluation secondaires de la neuroimagerie comprendront la modification du nombre de lésions de contraste, le nombre de lésions hypopointes en T1 ("trous noirs") et le volume des lésions en T2. Le principal critère d'évaluation exploratoire sera l'évolution des lésions QSM rim+ en neuroimagerie cérébrale ; ces lésions sont des marqueurs d'une neuroinflammation chronique et couvante qui peut se produire derrière une barrière hémato-encéphalique intacte. La modification des concentrations de la chaîne légère des neurofilaments et de la protéine acide fibrillaire gliale, qui sont des marqueurs de lésions des tissus cérébraux, sera l'un des principaux critères d'évaluation en laboratoire. Une analyse exploratoire des biomarqueurs protéiques inflammatoires sera réalisée dans le sérum et le liquide céphalo-rachidien d'un patient sélectionné (Luminex). L'étude évaluera l'innocuité de la cladribine et son effet sur la qualité de vie.

L'intervention proposée est bien étayée par les preuves actuelles. La cladribine fait partie des rares médicaments qui pénètrent une barrière hémato-encéphalique intacte, ce qui permet d'agir sur les lymphocytes résidant dans le système nerveux central. L'étude évaluera si la cladribine ralentit cliniquement la progression de la maladie et utilisera les meilleurs indicateurs actuellement disponibles de la progression de la maladie : l'atrophie du cerveau et de la moelle cervicale et le nombre de lésions démyélinisantes. De plus, nous évaluerons si la présence de lésions QSM rim+ est associée à l'évolution de la maladie et à l'effet thérapeutique de la cladribine. Par exemple, une réduction du nombre de ces lésions au cours du traitement par la cladribine soutiendrait une action du médicament derrière la barrière hémato-encéphalique. Une association entre les lésions QSM rim+ et l'effet thérapeutique de la cladribine pourrait aider à sélectionner un sous-groupe de patients les plus susceptibles de bénéficier de traitements anti-inflammatoires. La mesure de biomarqueurs sériques permettra d'évaluer l'activation du système immunitaire périphérique (cytokine, chimiokines) et l'effet thérapeutique de la cladribine (NfL, GFAP). Les résultats positifs du projet en cours permettront la conception d'un essai de phase 3. Un avantage pratique de l'étude proposée est que les patients atteints de SPSM, qui ne sont actuellement éligibles à aucune option de traitement, auront le choix de recevoir un traitement potentiellement efficace, qui coûte beaucoup moins cher que d'autres traitements de la SEP.

Contexte : La sclérose en plaques (SEP) est la maladie inflammatoire chronique démyélinisante du système nerveux central la plus courante, avec environ 2,5 millions de patients dans le monde, dont 45 000 en Pologne. La plupart des patients ont une SEP récurrente-rémittente (SEP-RR) au début de la maladie, dans laquelle des symptômes neurologiques apparaissent pendant les poussées et peuvent s'atténuer. Il existe une douzaine de traitements modificateurs de la maladie pour cette forme de la maladie. Plusieurs années après le diagnostic de SEP-RR, la maladie évolue en SPMS, dans laquelle le handicap s'aggrave progressivement indépendamment des rechutes. Les patients atteints de SPMS souffrent de mobilité réduite (besoin d'aides à la marche, fauteuil roulant), de troubles cognitifs (difficultés au travail et à gérer la vie quotidienne), de dépression, de douleurs dues à la spasticité, de fatigue chronique, de manque de contrôle des sphincters ou de dysfonctionnement sexuel. Ces patients ont besoin de plus d'aide médicale (visites en cabinet, réadaptation, hospitalisation), sont plus souvent au chômage et ont une qualité de vie inférieure à celle des patients atteints de SEP-RR. Actuellement, trois traitements modificateurs de la maladie sont disponibles pour les patients atteints de SPMS en Europe : l'interféron bêta-1b (faible efficacité), la mitoxantrone (effets indésirables graves) et le siponimod. Cependant, ces médicaments ne peuvent être utilisés que chez les patients atteints d'une maladie active, c'est-à-dire chez ceux qui présentent encore des rechutes ou des lésions cérébrales actives à l'imagerie par résonance magnétique. Par conséquent, environ la moitié des patients atteints de SPMS ne peuvent recevoir aucun traitement modificateur de la maladie. La compréhension actuelle de la pathogenèse de la SEP suggère qu'il existe deux types de neuroinflammation depuis l'apparition de la maladie. La neuroinflammation de type 1 est caractérisée par une infiltration focale aiguë de lymphocytes pathogènes et d'auto-anticorps, associée à une perturbation de la barrière hémato-encéphalique. Ce type de neuroinflammation peut être responsable de rechutes et de lésions de contraste. La neuroinflammation de type 2 est un processus chronique qui se déroule derrière une barrière hémato-encéphalique fermée et se caractérise par des lésions à expansion lente et des structures lymphatiques ressemblant à des follicules dans les méninges et des changements inflammatoires diffus dans la substance blanche et le cortex. D'autres caractéristiques de la neuroinflammation de type 2 comprennent l'activation microgliale et astrogliale, la maturation retardée des oligodendrocytes et l'inhibition de la remyélinisation. Ces processus provoquent une progression de la maladie indépendamment des rechutes. Les deux types de neuroinflammation se produisent simultanément depuis le début de la maladie, mais on pense que la neuroinflammation de type 2 prédomine dans la phase progressive secondaire. Les méthodes de neuroimagerie standard ne peuvent pas identifier les lésions spécifiques de la neuroinflammation de type 2, mais l'atrophie cérébrale longitudinale et l'élargissement des lésions peuvent mesurer indirectement son ampleur. La cartographie de susceptibilité quantitative (QSM), une nouvelle technique d'imagerie, peut indiquer des lésions inflammatoires chroniques qui sont entourées de microglie active à la frontière de la lésion. La microglie, à cause de la charge en fer, forme un rebord hypointense, et peut donc être mise en évidence par la technique QSM (lésion + rebord). Cependant, QSM n'est pas actuellement utilisé dans la pratique clinique, il est maintenant recommandé pour une utilisation dans les essais cliniques.

Les traitements modificateurs de la maladie actuellement disponibles pour la SPMS agissent uniquement ou principalement sur la neuroinflammation de type 1, et pour cette raison, ils sont approuvés uniquement pour les patients présentant des rechutes ou des lésions actives. La cladribine est approuvée pour le traitement de la RRMS. La cladribine diminue considérablement le nombre de lésions de contraste et la fréquence des rechutes chez les patients atteints de SEP-RR (un effet sur la neuroinflammation de type 1). La cladribine peut également agir sur la neuroinflammation de type 2, c'est-à-dire sur les lymphocytes autoréactifs résidant dans le système nerveux central, y compris les structures lymphoïdes tertiaires, car la cladribine pénètre dans le système nerveux central à travers une barrière hémato-encéphalique intacte. L'effet sur la neuroinflammation de type 2 est étayé par l'observation que les bandes oligoclonales disparaissent chez les patients atteints de RRMS et de SPMS après un traitement à la cladribine.