Cladribine vs Placebo for ikke-aktiv progressiv multippel sklerose (CLASP-MS). (CLASP-MS)

Dette er en randomisert, placebokontrollert, dobbeltblind, multisenter, fase 2-studie av subkutan kladribin ved ikke-relapsende, sekundær progressiv multippel sklerose. Kvalifiserte pasienter vil bli tilfeldig allokert i forholdet 1:1 for å motta enten placebo eller subkutant kladribin i en dose på 1,8 mg/kg kroppsvekt. Studien vil bestå av tre perioder: screening, behandling og oppfølging. Under screeningen vil vi vurdere pasientens egnethet. Under behandlingen vil kladribin bli gitt over 6 besøk hver 5.-6. uke. I løpet av oppfølgingen på 96 uker vil det gjennomføres sikkerhets- og effektvurderinger ved fem besøk: første besøk vil finne sted 4 uker etter siste kladribindose, og de resterende besøkene vil finne sted hver 24. uke.

Det vil være en redningsmulighet for avblinding og behandling med en full dose kladribin (kladribinarm) eller godkjente medisiner (placeboarm) for pasienter med alvorlig tilbakefall eller ≥ 2 ikke-alvorlige tilbakefall etter innrullering eller med en betydelig nevroimaging sykdomsaktivitet ≥ 4 Gd+ lesjoner i en hvilken som helst skanning, ≥ 3 Gd+ lesjoner i alle to skanninger, ≥ 2 Gd+ lesjoner i alle tre skanninger, eller ≥ 9 nye/forstørrende T2 lesjoner på en hvilken som helst skanning sammenlignet med baseline).

Alle vurderere vil bli blindet for behandlingstildeling. Alle nevrobildeundersøkelser vil bli evaluert ved en sentral nevrobildeenhet av etterforskere som er blindet for behandlingstildeling.

Studietype: intervensjonell (klinisk studie) Planlagt påmelding: 188 pasienter Tildeling: randomisert Maskering: Dobbelt (deltaker, etterforsker) Primært formål: Behandlingsstartdato: oktober 2022

Studiedesign: Vår studie tar sikte på å vurdere sikkerheten og effekten av subkutan kladribin hos pasienter med SPMS som ikke har opplevd tilbakefall over et år og med eller uten aktive lesjoner på nevroimaging. Studien vil være randomisert, placebokontrollert og dobbeltblind. Fordi ingen behandling er godkjent for inaktiv SPMS, ble placebo valgt som komparator. Pasienter som får annen behandling for SPMS eller immunsuppressivt middel vil ikke bli inkludert.

Studiet vil bestå av følgende faser:

1. Screeningsfase (ca. 4 uker)
2. Behandlingsfasen, pasientene vil bli randomisert 1:1-forhold av enten kladribin 1,8mg/kg eller placebo (30 uker)
3. Oppfølgingsfasen, pasienter vil bli fulgt hver 24. uke i opptil 122 uker for sikkerhet og effekt av behandlingen;

Pasienter: Gruppen på 188 pasienter som oppfyller inklusjonskriterier og ikke oppfyller eksklusjonskriterier vil bli registrert i studien. Alle pasienter må signere skriftlig informert samtykkeskjema godkjent av etisk komité.

Blinding: Randomisering og blinding vil bli gjort med "dobbelt bedømmer"-tilnærming. Hver side vil ha to team med blindede og blindede etterforskere. De blindede etterforskerne inkluderer rektor eller behandlende etterforskere og vurderingsetterforskere, samt blindet behandlende sykepleier. Det ublindede teamet inkluderer: Randomiserende etterforsker ansvarlig også for laboratorievurdering og ublindet sykepleier/farmasøyt ansvarlig for å tilberede legemidler.

Innblanding:

Eksperimentell arm Legemiddel: Kladribin i en dose på 1,8 mg/kg kroppsvekt. Cladribin vil gis subkutant over 6 besøk hver 5.-6. uke.

Komparator: Placebo matchet med den subkutane injeksjonen av kladribin.

Oppfølging: Pasientene vil bli vurdert og baseline besøk, og hver 24. uke over 24 måneder siden siste dose av det intervensjonelle legemidlet. Evalueringene inkluderer:

1. Sykehistorie, samtidig medisinering, tilbakefallshistorie
2. Fysisk undersøkelse, nevrologisk undersøkelse
3. Klinisk vurdering: EDSS, T25FWT, 9-HPT,
4. MsQoL og CSSR skala
5. MR av hode og ryggmarg (grunnlinje, hver 6. måned for hodet og hver 12. måned for ryggmargen)
6. Laboratorie- og biomarkørevaluering (hematologi, koagulasjon, HIV-serologi, hepatittvirus B og C-serologi, tuberkulosetester (Quantiferron-test om nødvendig), ,

Det primære endepunktet vil være prosentvis endring av hjernevolum mellom siste dose (uke 24) og slutten av studien (uke 122). Det primære endepunktet ble valgt basert på de mye diskuterte indikasjonene for utforming av studier i SPMS. De viktigste sekundære kliniske endepunktene vil vurdere endringen i nevrologisk funksjon på Expanded Disability Status Scale, Timed 25 Foot Walk og 9-hulls Peg Test, som måler funksjon i øvre lemmer. Endringen i kognitiv funksjon vil bli vurdert med ulike nevropsykologiske tester. De viktigste sekundære nevroimaging-endepunktene vil inkludere endring i antall kontrastforsterkende lesjoner, antall T1-hypointesne-lesjoner ("svarte hull") og volumet av T2-lesjoner. Det viktigste utforskende endepunktet vil være endringen i QSM rim+ lesjoner på hjernenevroimaging; disse lesjonene er markører for kronisk, ulmende nevroinflammasjon som kan finne sted bak en intakt blod-hjerne-barriere. Endringer i konsentrasjonene av nevrofilament-lettkjede og glialfibrillært surt protein, som er markører for hjernevevsskade, vil være hovedendepunkter i laboratoriet. En eksplorativ analyse av inflammatoriske proteinbiomarkører vil bli utført i serum og cerebrospinalvæske hos en utvalgt pasient (Luminex). Studien skal vurdere sikkerheten til kladribin og dens effekt på livskvalitet.

Den foreslåtte intervensjonen er godt støttet av dagens bevis. Kladribin er blant de få medikamentene som trenger inn i en intakt blod-hjerne-barriere, som tillater virkning på lymfocytter i sentralnervesystemet. Studien vil vurdere om kladribin bremser sykdomsprogresjonen klinisk, og den vil bruke de beste tilgjengelige indikatorene for sykdomsprogresjon: hjerne- og livmorhalsstrengatrofi og antall demyeliniserende lesjoner. I tillegg vil vi vurdere om tilstedeværelsen av QSM rim+ lesjoner er assosiert med sykdomsforløp og den terapeutiske effekten av kladribin. For eksempel vil en reduksjon i antallet av disse lesjonene under kladribinbehandling støtte en handling av stoffet bak blod-hjerne-barrieren. En assosiasjon mellom QSM rim+ lesjoner og den terapeutiske effekten av kladribin kan bidra til å velge en undergruppe av pasienter som mest sannsynlig vil ha nytte av antiinflammatoriske behandlinger. Målingen av serumbiomarkører vil muliggjøre en vurdering av aktiveringen av det perifere immunsystemet (cytokin, kjemokiner) og av den terapeutiske effekten av kladribin (NfL, GFAP). De positive resultatene av det nåværende prosjektet vil tillate utformingen av en fase 3-forsøk. En praktisk fordel med den foreslåtte studien er at pasienter med SPSM, som foreløpig ikke er kvalifisert for noen behandlingsalternativer, vil ha et valg om å motta en potensielt effektiv terapi, som koster vesentlig mindre sammenlignet med andre terapier ved MS.

Bakgrunn: Multippel sklerose (MS) er den vanligste kroniske inflammatoriske, demyeliniserende sykdommen i sentralnervesystemet, med rundt 2,5 millioner pasienter over hele verden, inkludert 45 tusen i Polen. De fleste pasienter har residiverende-remitterende MS (RRMS) ved starten av sykdommen, hvor nevrologiske symptomer oppstår under tilbakefall og kan avta. Det finnes et dusin av sykdomsmodifiserende behandlinger for denne formen av sykdommen. Flere år etter diagnosen RRMS utvikler sykdommen seg til SPMS, hvor funksjonshemmingen forverres gradvis uavhengig av tilbakefall. Pasienter med SPMS lider av begrenset mobilitet (trenger gåhjelpemidler, rullestol), kognitiv svikt, (vansker på arbeidsplassen og med å håndtere hverdagen), depresjon, smerter på grunn av spastisitet, kronisk tretthet, mangel på lukkemuskelkontroll eller seksuell dysfunksjon. Disse pasientene trenger mer medisinsk hjelp (kontorbesøk, rehabilitering, sykehusinnleggelse), er oftere arbeidsledige og har lavere livskvalitet enn pasienter med RRMS. For tiden er tre sykdomsmodifiserende behandlinger tilgjengelige for pasienter med SPMS i Europa: interferon beta-1b (lav effekt), mitoksantron (alvorlige bivirkninger) og siponimod. Imidlertid kan disse medisinene bare brukes hos pasienter med aktiv sykdom, dvs. hos de med fortsatt observerte tilbakefall eller aktive hjernelesjoner på magnetisk resonansavbildning. Derfor kan omtrent halvparten av pasientene med SPMS ikke få noen sykdomsmodifiserende behandling. Den nåværende forståelsen av patogenesen til MS antyder at det er to typer nevroinflammasjon siden sykdomsutbruddet. Type-1 nevroinflammasjon er preget av en akutt, fokal infiltrasjon av patogene lymfocytter og autoantistoffer, som er assosiert med forstyrrelse av blod-hjernebarrieren. Denne typen nevroinflammasjon kan være ansvarlig for tilbakefall og kontrastforsterkende lesjoner. Type-2 nevroinflammasjon er en kronisk, ulmende prosess som foregår bak en lukket blod-hjerne-barriere, og den kjennetegnes ved sakte ekspanderende lesjoner og follikkellignende lymfestrukturer i hjernehinnene, og diffuse inflammatoriske endringer i hvit substans og cortex. Andre kjennetegn ved type-2 nevroinflammasjon inkluderer mikroglial og astroglial aktivering, forsinket modning av oligodendrocytter og hemming av remyelinisering. Disse prosessene forårsaker sykdomsprogresjon uavhengig av tilbakefall. Begge typer nevroinflammasjon forekommer samtidig siden sykdomsutbruddet, men type 2 nevroinflammasjon antas å dominere i den sekundære progressive fasen. Standard nevrobildemetoder kan ikke identifisere lesjoner som er spesifikke for type 2 nevroinflammasjon, men langsgående hjerneatrofi og forstørrelse av lesjoner kan indirekte måle omfanget. Quantitative susceptibility mapping (QSM), en ny bildebehandlingsteknikk, kan indikere kroniske inflammatoriske lesjoner som er omgitt av aktive mikroglia ved lesjonsgrensen. Microglia på grunn av jernbelastning danner en hypointens kant, og kan dermed vises ved QSM-teknikk (rim+ lesjoner). Imidlertid er QSM foreløpig ikke brukt i klinisk praksis, det anbefales nå for bruk i kliniske studier.

De for tiden tilgjengelige sykdomsmodifiserende behandlingene for SPMS virker utelukkende eller hovedsakelig på type-1 nevroinflammasjon, og på grunn av det er de godkjent for pasienter med tilbakefall eller aktive lesjoner. Cladribine er godkjent for behandling av RRMS. Kladribin reduserer betydelig antall kontrastforsterkende lesjoner og tilbakefallsfrekvens hos pasienter med RRMS (en effekt på type 1 nevroinflammasjon). Kladribin kan også virke på type-2 nevroinflammasjon, dvs. på de autoreaktive lymfocyttene i sentralnervesystemet, inkludert tertiære lymfoide strukturer, fordi kladribin trenger inn i sentralnervesystemet gjennom en intakt blod-hjerne-barriere. Effekten på type-2 nevroinflammasjon støttes av observasjonen at oligoklonale bånd forsvinner hos pasienter med RRMS og SPMS etter kladribinbehandling.