再発性/難治性非ホジキンリンパ腫の成人被験者におけるAXT-1003の研究

包含基準:

1. 18歳以上の女性または男性の被験者。

2. 再発性/難治性の非ホジキンリンパ腫[R/R NHL](CLL/SLLを除く)の病理組織学的診断。承認された治療法による治療後に進行した、または承認された治療法または標準治療法を利用できない患者。

   注 1: 不応性とは、次のことができないことと定義されます。

   1. 一次治療後に完全奏効を達成する
   2. 二次治療以降、少なくとも部分奏効に達します。 注 2: 被験者は、疾患状態 (活動性疾患)、併存疾患、またはその他の要因により、スクリーニング中に造血細胞移植 (HCT) を受ける資格がないとみなされる必要があります。 HCT が不適格である理由を明確に文書化する必要があります。

3. 用量拡大部分: 地元の病理学者/研究者によって病理学的にR/R NHLが確認された被験者が登録されます。 登録された被験者のほとんどは、R/R PTCL サブタイプであることが確認されています。 適格性の判定には局所組織学的診断が使用されます。 PTCL 患者は、2016 年の世界保健機関 (WHO) 分類に従って適格であり、以下のサブタイプが含まれますが、これらに限定されません。

   1. PTCL、特に指定なし。
   2. 未分化大細胞リンパ腫、未分化リンパ腫キナーゼ（ALK）陽性
   3. 未分化大細胞リンパ腫、ALK陰性
   4. 血管免疫芽細胞性 T 細胞リンパ腫
   5. 節外性 NK/T 細胞リンパ腫、鼻型 用量拡大パートに登録された被験者は、承認された治療法による治療後に進行するか、承認された治療法または標準治療法を利用できない患者である必要があります。
4. Eastern Cooperative Oncology Group のパフォーマンス ステータスのスケール 0 ～ 1。
5. 少なくとも3か月の余命がある。
6. ルガノ 2014 基準で定義されている測定可能な疾患を患っている場合、被験者は測定可能な病変（長径 > 1.5 cm の結節性病変、または長径 > 1.0 cm の節外病変）を有していなければなりません（用量漸増段階では必須ではありません）。
7. EZH2 状態の検出に十分な、アーカイブ済みまたは新鮮な腫瘍組織サンプルを提供する意欲があります (必須ではありません)。
8. -治験薬投与前7日以内に適切な臓器機能が評価された。
9. 骨髄機能：少なくとも14日間、成長因子サポート（フィルグラスチムまたは）なしで絶対好中球数（ANC）≧1.0×109/L。 Hb ≥ 9.0 g/dL (輸血を受ける可能性があります)、血小板 ≥ 75 × 109/L (最後の血小板輸血から少なくとも 7 日後に評価)。
10. 肝機能：ギルバート症候群の非抱合型高ビリルビン血症を除き、血清総ビリルビン ≤ 1.5 × 正常上限（ULN）。アルカリホスファターゼ（骨疾患がない場合）ALT/AST ≤ 3.0 × ULN（被験者に肝転移がある場合は≤ 5 × ULN）。
11. 腎機能: クレアチニンクリアランスの計算値 ≥ 60 mL/min (Cockcroft-Gault 法)。

12. 以前の抗がん剤治療から AXT-1003 の初回投与までの時間は以下のとおりです。

    1. 細胞傷害性化学療法 - 少なくとも 21 日、または前治療の 3.5 半減期のいずれか遅い方。
    2. 非細胞傷害性化学療法（例、小分子阻害剤） - 少なくとも14日または以前の治療の3.5半減期のいずれか遅い方。
    3. ニトロソウレア - 少なくとも 6 週間または以前の治療の 3.5 半減期のいずれか遅い方。
    4. モノクローナル抗体 - 少なくとも 28 日間
    5. 放射線療法 - 局所放射線療法から少なくとも 14 日、以前の放射性同位元素療法から少なくとも 6 週間、骨盤または全身の 50% 照射から少なくとも 12 週間。
    6. 自己造血細胞注入による高用量療法 - 少なくとも 60 日間。
    7. 同種移植による高用量療法 - 少なくとも 90 日間（移植片対宿主病 [GVHD] が存在する場合、グレード < 2 でなければならない）、禁止薬物は使用しない。

    注: サイクル 1 の 1 日目から開始し、リンパ腫関連症状の治療に使用する場合、被験者はサイクル 1 の終わりまでに漸減することを目的として、毎日 10 mg を超えないプレドニゾン (または同等のコルチコステロイド) を摂取することができます。

13. 男性被験者は精管切除術（無精子症が確認されている）が成功している必要がある、または被験者とその女性パートナーが上記の基準を満たしていなければならない（つまり、妊娠の可能性がない、または非常に効果的な避妊を実践していないこと、および研究期間中および研究後3か月間コンドームを使用していること）研究薬の中止）。 精管切除を受けていない男性被験者は、AXT-1003の初回投与からAXT-1003の最後の投与後3ヶ月まで精子の提供を控えることにも同意する必要があります。

14. 女性は、スクリーニング時またはベースライン時に授乳中または妊娠していてはなりません（最低感度 25 IU/L または同等単位のベータヒト絨毛性ゴナドトロピン検査で陰性であることが証明されています）。 治験薬の最初の投与の7日以上前に陰性スクリーニング妊娠検査が得られた場合、別のベースライン評価が必要である。 すべての女性は、閉経後（少なくとも 12 か月連続無月経、適切な年齢層で、他の既知または疑わしい原因がない）、または外科的に不妊手術を受けている（すなわち、両側卵管結紮術、子宮全摘術、または両側卵巣摘出術、すべて投与の少なくとも1か月前に手術を伴う）。 妊娠の可能性のある女性は、研究参加前 30 日以内に無防備な性交を行ってはならず、ランダム化前の最終月経期間から治療サイクル中、および 30 日間、非常に効果的な避妊方法を使用することに同意しなければなりません（ PKプロファイルが判明した後に再推定されます）治験薬の最終投与後、コンドームを使用する男性パートナーがいます。 非常に効果的な避妊法には次のようなものがあります。

    1. コンドームとペッサリー、または殺精子剤を含む子宮頸部/円蓋キャップなどの二重バリアの避妊方法。
    2. 子宮内器具の設置。
    3. 確立されたホルモン避妊法: 経口、注射、またはインプラント。 ホルモン避妊薬を使用している女性は、投与前少なくとも4週間同じホルモン避妊薬を安定した用量で服用していなければならず、治験中および治験薬中止後30日間は同じ避妊薬を使用し続けなければなりません。 女性被験者は、完全な禁欲を実践している場合、または精管切除を受けた男性パートナーがいる場合には、この要件が免除されます。 現在禁欲している場合、被験者は治療サイクル中および治験薬中止後30日間性的に活動的になった場合に、上記の非常に効果的な避妊方法を使用することに同意しなければなりません。
15. ICF に署名しており、プロトコルのあらゆる側面に準拠する意思があります。

除外基準:

1. B細胞リンパ芽球性白血病/リンパ腫前駆体、T細胞リンパ芽球性白血病/リンパ腫前駆体、NK細胞前駆体リンパ芽球性白血病/リンパ腫の診断。
2. CLL、SLLの診断。
3. バーキットリンパ腫の診断。
4. 同じ作用機序を持つ化合物（EZH2阻害剤、EZH1/EZH2阻害剤など）による治療を受けている。
5. 中枢神経系の浸潤。
6. 臨床的に重大なGVHD、または全身的な免疫抑制の予防または治療を必要とするGVHD。

7. 以下を含む、制御不能または重篤な心血管疾患。

   1. QT/QTc間隔の延長の証拠（例、フリデリシア法を使用して心拍数を補正したQTの反復エピソード＞470ミリ秒）（3回の測定の平均）。
   2. QT延長症候群と診断されている、またはQT延長症候群の疑いがある、またはQT延長症候群の既知の家族歴がある。
   3. -心室頻拍、心室細動、トルサード・ド・ポワントなどの臨床的に関連のある心室不整脈の病歴。
   4. 制御されていない不整脈（無症候性で制御可能な心房細動を有する被験者が登録される場合がある）または無症候性の持続性心室頻拍。
   5. 2度または3度の心臓ブロックの病歴。 心臓ブロックの病歴のある被験者は、現在ペースメーカーを装着しており、スクリーニング前の6か月以内にペースメーカーによる失神や臨床的に関連のある不整脈の病歴がない場合に適格となる可能性があります。
   6. -スクリーニング前6か月以内の心筋梗塞。
   7. -スクリーニング前6か月以内の血管形成術またはステントクラフトの移植。
   8. -スクリーニング前の6か月以内に制御されていない狭心症。
   9. ニューヨーク心臓協会のクラス 3 または 4 のうっ血性心不全。
   10. スクリーニング前6か月以内に冠動脈/末梢動脈バイパス移植を受けた患者。
   11. コントロールされていない高血圧（安静時収縮期血圧 > 160 mmHg または拡張期血圧 > 110 mmHg）。
   12. 左脚ブロックを完了します。
8. -治療開始前の3か月以内に静脈血栓症または肺塞栓症がある。
9. -治験薬の初回投与前4週間以内に大手術を受けた患者。 注：軽度の手術（例、頭蓋外部位の軽度の生検、中心静脈カテーテルの留置、シャントの修正）は、登録前 3 週間以内であれば許可されます。
10. AXT-1003またはいずれかの賦形剤に対する過敏症が既知または疑われる。
11. 経口薬を服用できない、吸収不良症候群、またはAXT-1003の生物学的利用能を損なう可能性のあるその他の制御されていない胃腸疾患（吐き気、下痢、嘔吐など）。
12. 既知の中央値または強力なチトクロム P450 3A4 (CYP3A4) 誘導剤/阻害剤または P 糖タンパク質 (P-gp) 阻害剤の使用。
13. 被験者はセビリアオレンジ、グレープフルーツジュース、グレープフルーツを食事から取り除くことに消極的です。
14. 登録前の他の悪性腫瘍の病歴;ただし、皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、子宮頸部上皮内癌、またはその他の上皮内癌を患い、治癒の可能性がある治療を受けており、治療開始後5年以内に疾患が再発していない被験者は除く。
15. CTCAEバージョン5.0によるグレード≤1に解消されていない、以前の治療（すなわち、化学療法、免疫療法、放射線療法、標的療法またはその他の研究臨床療法）に関連した臨床的に重大な毒性、または臨床的に不安定で臨床的に重大な以前の治療に関連した毒性入学時。
16. 全身療法を必要とする活動性感染症。
17. B型肝炎ウイルス（B型肝炎表面抗原陽性）またはC型肝炎ウイルス（抗C型循環ウイルスRNAが検出可能）による慢性感染歴がある。
18. ヒト免疫不全ウイルスおよび結核に感染していることが知られている対象を含む、免疫不全状態の対象。
19. 妊娠中または授乳中の女性。
20. 研究者の判断で、この研究への被験者の参加に関連するリスクを大幅に増加させるその他の重篤な疾患。