Studie av AXT-1003 hos voksne personer med residiverende/refraktære non-Hodgkin lymfomer

Inklusjonskriterier:

1. Kvinnelige eller mannlige forsøkspersoner i alderen ≥ 18 år.

2. Histopatologisk diagnose av residiverende/refraktær non-Hodgkin lymfom [R/R NHL] (unntatt CLL/SLL), som har utviklet seg etter behandling med godkjente terapier eller som ikke har tilgang til godkjente eller standard terapier.

   Merknad 1: Ildfast er definert som svikt i å:

   1. Oppnå fullstendig respons etter førstelinjebehandling
   2. Nå minst delvis respons etter andrelinjebehandling eller utover. Merknad 2: Forsøkspersoner må anses som hematopoetisk celletransplantasjon (HCT) som ikke kvalifisert under screening på grunn av sykdomsstatus (aktiv sykdom), komorbiditeter eller andre faktorer; årsaken til at HCT ikke er kvalifisert må være tydelig dokumentert.

3. For doseutvidelsesdel: Forsøkspersoner med patologisk bekreftet R/R NHL av lokal patolog/etterforskere er registrert. De fleste av de påmeldte forsøkspersonene er bekreftet med R/R PTCL-subtype. Lokal histologisk diagnose vil bli brukt for kvalifikasjonsbestemmelse. Personer med PTCL er kvalifisert i henhold til 2016 World Health Organization (WHO) klassifisering, inkludert men ikke begrenset til følgende undertyper:

   1. PTCL, ikke annet spesifisert.
   2. Anaplastisk storcellet lymfom, anaplastisk lymfom kinase (ALK) positiv
   3. Anaplastisk storcellet lymfom, ALK negativ
   4. Angioimmunoblastisk T-celle lymfom
   5. Ekstranodal NK-/T-celle lymfom, nesetype Personene som er innrullert i doseutvidelsesdelen bør progredieres etter behandling med godkjente terapier eller som ikke har tilgang til godkjente eller standard terapier.
4. Eastern Cooperative Oncology Group ytelsesstatusskala 0 til 1.
5. Ha en forventet levetid på minst 3 måneder.
6. Har målbar sykdom som definert av Lugano 2014 kriterier, forsøkspersoner må ha målbare lesjoner (nodal lesjon med en hvilken som helst lang diameter > 1,5 cm, eller ekstranodal lesjon med en hvilken som helst lang diameter > 1,0 cm) (ikke obligatorisk for doseeskaleringsstadiet).
7. Villig til å gi arkiverte eller ferske tumorvevsprøver som er tilstrekkelige for EZH2-statusdeteksjon (ikke obligatorisk).
8. Tilstrekkelig organfunksjon vurdert innen 7 dager før studielegemiddeladministrasjon.
9. Benmargsfunksjon: absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,0 × 109/L uten vekstfaktorstøtte (filgrastim eller) i minst 14 dager; Hb ≥ 9,0 g/dL (kan motta transfusjon), blodplater ≥ 75 × 109/L (Vurdert etter minst 7 dager siden siste blodplatetransfusjon).
10. Leverfunksjon: total serumbilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN) bortsett fra ukonjugert hyperbilirubinemi av Gilberts syndrom; alkalisk fosfatase (i fravær av bensykdom) ALAT/AST ≤ 3,0 × ULN (≤ 5 × ULN hvis pasienten har levermetastaser).
11. Nyrefunksjon: beregnet kreatininclearance ≥ 60 ml/min (Cockcroft-Gault-metoden).

12. Tid mellom tidligere kreftbehandling og første dose av AXT-1003 som nedenfor:

    1. Cytotoksisk kjemoterapi - minst 21 dager eller 3,5 halveringstider etter tidligere behandling, avhengig av hva som inntreffer senere.
    2. Ikke-cytotoksisk kjemoterapi (f.eks. liten molekylhemmer) - minst 14 dager eller 3,5 halveringstider av tidligere behandling, avhengig av hva som inntreffer senere.
    3. Nitrosourea - Minst 6 uker eller 3,5 halveringstider etter tidligere behandling, avhengig av hva som inntreffer senere.
    4. Monoklonalt antistoff (er) - minst 28 dager
    5. Strålebehandling – Minst 14 dager etter strålebehandling på stedet/minst 6 uker etter tidligere radioisotopbehandling/minst 12 uker fra 50 % bekken- eller totalbestråling.
    6. Høydosebehandling med autolog hematopoietisk celleinfusjon - minst 60 dager.
    7. Høydosebehandling med allogen transplantasjon - Minst 90 dager (hvis graft versus host sykdom [GVHD] er tilstede, må være grad < 2) og ingen forbudte medisiner.

    Merk: Fra og med syklus 1 dag 1, kan forsøkspersoner ikke motta mer enn 10 mg prednison daglig (eller tilsvarende kortikosteroid) når det brukes til behandling av lymfomrelaterte symptomer, med den hensikt å trappe ned ved slutten av syklus 1.

13. Mannlige forsøkspersoner må ha gjennomgått en vellykket vasektomi (med bekreftet azoospermi), eller de og deres kvinnelige partner må oppfylle kriteriene ovenfor (dvs. ikke være i fertil alder eller praktisere svært effektiv prevensjon og bruke kondom gjennom hele studieperioden og i 3 måneder etter seponering av studiemedisin). Ikke-vasektomiserte mannlige forsøkspersoner må også godta å avstå fra å donere sæd fra første dose av AXT-1003 til 3 måneder etter siste dose av AXT-1003.

14. Kvinner må ikke være ammende eller gravide ved screening eller baseline (som dokumentert ved en negativ beta-humant koriongonadotropintest med en minimumssensitivitet på 25 IE/L eller tilsvarende enheter beta-humant koriongonadotropin). En egen baseline-vurdering er nødvendig hvis en negativ screening-graviditetstest ble oppnådd mer enn syv dager før den første dosen av studiemedikamentet. Alle kvinner vil bli betraktet som fertile med mindre de er postmenopausale (minst 12 måneder fortløpende amenorrheic, i passende aldersgruppe, og uten annen kjent eller mistenkt årsak) eller har blitt sterilisert kirurgisk (dvs. bilateral tubal ligering, total hysterektomi, eller bilateral ooforektomi, alt med operasjon minst 1 måned før dosering). Kvinner i fertil alder må ikke ha hatt ubeskyttet samleie innen 30 dager før studiestart og må godta å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode, fra siste menstruasjon før randomisering, under behandlingssykluser og i 30 dager (vil være re estimert etter at PK-profilen er kjent) etter den siste dosen av studiemedikamentet og har en mannlig partner som bruker kondom. Svært effektiv prevensjon inkluderer:

    1. Doble barriereprevensjonsmetoder som kondom pluss diafragma eller cervical/hvelvhette med spermicid.
    2. Plassering av en intrauterin enhet.
    3. Etablerte hormonelle prevensjonsmetoder: oral, injiserbar eller implantat. Kvinner som bruker hormonelle prevensjonsmidler må ha vært på en stabil dose av det samme hormonelle prevensjonsproduktet i minst 4 uker før dosering og må fortsette å bruke det samme prevensjonsmidlet under studien og i 30 dager etter seponering av studiemedikamentet. Kvinnelige forsøkspersoner unntas fra dette kravet hvis de praktiserer total avholdenhet eller har en mannlig partner som er vasektomisert. Hvis forsøkspersonen for øyeblikket er abstinent, må forsøkspersonen godta å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode som beskrevet ovenfor hvis de blir seksuelt aktive under behandlingssyklusene og i 30 dager etter seponering av studiemedikamentet.
15. Signert ICF og villig til å overholde alle aspekter av protokollen.

Ekskluderingskriterier:

1. Diagnose av prekursor B-celle lymfatisk leukemi/lymfom, forløper T-celle lymfatisk leukemi/lymfom, forløper NK celle lymfatisk leukemi/lymfom.
2. Diagnose av KLL, SLL.
3. Diagnose av Burkitt lymfom.
4. Fikk behandling med forbindelser med samme virkningsmekanisme (EZH2-hemmer, EZH1/EZH2-hemmer etc.).
5. Infiltrasjon av sentralnervesystemet.
6. Klinisk signifikant GVHD eller GVHD som krever systemisk immunsuppressiv profylakse eller behandling.

7. Ukontrollert eller betydelig kardiovaskulær sykdom, inkludert:

   1. Bevis på forlengelse av QT/QTc-intervall (f.eks. gjentatte episoder av QT korrigert for hjertefrekvens ved bruk av Fridericias metode > 470 msek) (gjennomsnitt av triplikatbestemmelser).
   2. Diagnostisert eller mistenkt langt QT-syndrom eller kjent familiehistorie med langt QT-syndrom.
   3. Anamnese med klinisk relevante ventrikulære arytmier, slik som ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer eller Torsade de Pointes.
   4. Ukontrollert arytmi (pasienter med asymptomatisk, kontrollerbar atrieflimmer kan inkluderes) eller asymptomatisk vedvarende ventrikkeltakykardi.
   5. Historie om andre eller tredje grads hjerteblokk. Personer med en historie med hjerteblokkering kan være kvalifisert hvis de for øyeblikket har pacemakere og ikke har noen historie med besvimelse eller klinisk relevant arytmi med pacemaker innen 6 måneder før screening.
   6. Hjerteinfarkt innen 6 måneder før screening.
   7. Angioplastikk eller stentimplantasjon innen 6 måneder før screening.
   8. Ukontrollert angina pectoris innen 6 måneder før screening.
   9. New York Heart Association klasse 3 eller 4 kongestiv hjertesvikt.
   10. Koronar/perifer arterie bypass graft innen 6 måneder før screening.
   11. Ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk i hvile > 160 mmHg eller diastolisk blodtrykk > 110 mmHg).
   12. Komplett venstre grenblokk.
8. Venøs trombose eller lungeemboli i løpet av de siste 3 månedene før behandlingsstart.
9. Større operasjon innen 4 uker før første dose studiemedisin. Merk: Mindre operasjoner (f.eks. mindre biopsi av ekstrakranielt sted, plassering av sentralt venekateter, revisjon av shunt) er tillatt innen 3 uker før registrering.
10. Kjent eller mistenkt overfølsomhet overfor AXT-1003 eller noen av hjelpestoffene.
11. Manglende evne til å ta orale medisiner, eller malabsorpsjonssyndrom eller annen ukontrollert gastrointestinal tilstand (f.eks. kvalme, diaré eller oppkast) som kan svekke biotilgjengeligheten til AXT-1003.
12. Bruk av kjente median eller potente Cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) induktorer/hemmere eller P glykoprotein (P-gp) hemmere.
13. Personer som ikke er villige til å fjerne sevilla-appelsiner, grapefruktjuice og grapefrukt fra kostholdet.
14. Historie om andre maligniteter før påmelding; unntatt for personer med basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden, cervical carcinoma in situ eller andre carcinomas in situ som har gjennomgått mulig kurativ behandling og ikke har gjentatt sykdom innen 5 år siden behandlingen startet.
15. Eventuelle tidligere behandlingsrelaterte (dvs. kjemoterapi, immunterapi, stråleterapi, målterapi eller annen klinisk studieterapi) klinisk signifikante toksisiteter som ikke har gått over til grad ≤ 1 per CTCAE versjon 5.0 eller tidligere behandlingsrelaterte toksisiteter som er klinisk ustabile og klinisk signifikante. ved påmelding.
16. Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
17. Har kjent historie med kronisk infeksjon med hepatitt B-virus (hepatitt B-overflateantigenpositivt) eller hepatitt C-virus (detekterbart antihepatitt C-sirkulerende viralt RNA).
18. Immunkompromitterte personer, inkludert personer som er kjent for å være infisert med humant immunsviktvirus og tuberkulose.
19. Kvinner som er gravide eller ammer.
20. Enhver annen alvorlig sykdom som, etter etterforskerens vurdering, vil øke risikoen forbundet med forsøkspersonens deltakelse i denne studien betydelig.