Undersøgelse af AXT-1003 hos voksne forsøgspersoner med recidiverende/refraktære non-Hodgkin lymfomer

Inklusionskriterier:

1. Kvinde eller mandlige forsøgspersoner i alderen ≥ 18 år.

2. Histopatologisk diagnose af recidiverende/refraktær non-Hodgkin lymfom [R/R NHL] (undtagen CLL/SLL), som har udviklet sig efter behandling med godkendte terapier, eller som ikke har adgang til godkendte eller standardbehandlinger.

   Note 1: Ildfast er defineret som manglende:

   1. Opnå fuldstændig respons efter førstelinjebehandling
   2. Opnå i det mindste delvis respons efter andenlinjebehandling eller længere. Note 2: Forsøgspersoner skal betragtes som hæmatopoietisk celletransplantation (HCT) udelukket under screening på grund af sygdomsstatus (aktiv sygdom), komorbiditeter eller andre faktorer; årsagen til HCT-udelukkelse skal være klart dokumenteret.

3. Til dosisudvidelsesdel: Forsøgspersoner med patologisk bekræftet R/R NHL af den lokale patolog/investigatorer tilmeldes. De fleste af de tilmeldte forsøgspersoner er bekræftet med R/R PTCL-subtype. Lokal histologisk diagnose vil blive brugt til egnethedsbestemmelse. Forsøgspersoner med PTCL er berettigede i henhold til 2016 Verdenssundhedsorganisationens (WHO) klassifikation, herunder, men ikke begrænset til, følgende undertyper:

   1. PTCL, ikke andet specificeret.
   2. Anaplastisk storcellet lymfom, anaplastisk lymfom kinase (ALK) positiv
   3. Anaplastisk storcellet lymfom, ALK negativ
   4. Angioimmunoblastisk T-celle lymfom
   5. Ekstranodal NK-/T-cellelymfom, nasal type. De forsøgspersoner, der er indskrevet i dosisudvidelsesdelen, bør progredieres efter behandling med godkendte terapier, eller som ikke har adgang til godkendte eller standardbehandlinger.
4. Eastern Cooperative Oncology Groups præstationsstatus skala 0 til 1.
5. Hav en forventet levetid på mindst 3 måneder.
6. Har målbar sygdom som defineret af Lugano 2014-kriterierne, forsøgspersoner skal have målbare læsioner (nodal læsion med en hvilken som helst lang diameter > 1,5 cm eller ekstranodal læsion med en hvilken som helst lang diameter > 1,0 cm) (ikke obligatorisk for dosiseskaleringsstadiet).
7. Villig til at levere arkiverede eller friske tumorvævsprøver, der er tilstrækkelige til EZH2-statusdetektion (ikke obligatorisk).
8. Tilstrækkelig organfunktion vurderet inden for 7 dage før studiets lægemiddeladministration.
9. Knoglemarvsfunktion: absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,0 × 109/L uden vækstfaktorstøtte (filgrastim eller) i mindst 14 dage; Hb ≥ 9,0 g/dL (kan modtage transfusion), blodplader ≥ 75 × 109/L (vurderet efter mindst 7 dage siden sidste blodpladetransfusion).
10. Leverfunktion: serum total bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN) bortset fra ukonjugeret hyperbilirubinæmi af Gilberts syndrom; alkalisk fosfatase (i fravær af knoglesygdom) ALAT/AST ≤ 3,0 × ULN (≤ 5 × ULN, hvis patienten har levermetastaser).
11. Nyrefunktion: beregnet kreatininclearance ≥ 60 ml/min (Cockcroft-Gault-metoden).

12. Tid mellem tidligere anticancerbehandling og første dosis af AXT-1003 som nedenfor:

    1. Cytotoksisk kemoterapi - mindst 21 dage eller 3,5 halveringstider af tidligere behandling, alt efter hvad der indtræffer senere.
    2. Ikke-cytotoksisk kemoterapi (f.eks. hæmmer af små molekyler) - mindst 14 dage eller 3,5 halveringstider af tidligere behandling, alt efter hvad der indtræffer senere.
    3. Nitrosoureas - Mindst 6 uger eller 3,5 halveringstider af tidligere behandling, alt efter hvad der indtræffer senere.
    4. Monoklonalt antistof (er) - mindst 28 dage
    5. Strålebehandling - Mindst 14 dage fra strålebehandling på lokalt sted/mindst 6 uger fra tidligere radioisotopbehandling/mindst 12 uger fra 50 % bækken- eller kropsbestråling.
    6. Højdosisbehandling med autolog hæmatopoietisk celleinfusion - mindst 60 dage.
    7. Højdosisbehandling med allogen transplantation - Mindst 90 dage (hvis graft versus host sygdom [GVHD] er til stede, skal være grad < 2) og ingen forbudt medicin.

    Bemærk: Fra og med cyklus 1, dag 1, må forsøgspersoner ikke modtage mere end 10 mg prednison dagligt (eller tilsvarende kortikosteroid), når det bruges til behandling af lymfomrelaterede symptomer, med den hensigt at nedtrappe ved slutningen af ​​cyklus 1.

13. Mandlige forsøgspersoner skal have haft en vellykket vasektomi (med bekræftet azoospermi), eller de og deres kvindelige partner skal opfylde ovenstående kriterier (dvs. ikke være i den fødedygtige alder eller praktisere højeffektiv prævention og bruge kondom i hele undersøgelsesperioden og i 3 måneder efter seponering af studiemedicin). Ikke-vasektomiserede mandlige forsøgspersoner skal også acceptere at afstå fra at donere sæd fra den første dosis af AXT-1003 indtil 3 måneder efter den sidste dosis af AXT-1003.

14. Kvinder må ikke være ammende eller gravide ved screening eller baseline (som dokumenteret ved en negativ beta-human choriongonadotropin-test med en minimumsfølsomhed på 25 IE/L eller tilsvarende enheder beta-human choriongonadotropin). En separat baseline-vurdering er påkrævet, hvis en negativ screeningsgraviditetstest blev opnået mere end syv dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Alle kvinder vil blive betragtet som fødedygtige, medmindre de er postmenopausale (mindst 12 måneder i træk amenorrheic, i den passende aldersgruppe og uden anden kendt eller mistænkt årsag) eller er blevet steriliseret kirurgisk (dvs. bilateral tubal ligering, total hysterektomi eller bilateral ooforektomi, alt med operation mindst 1 måned før dosering). Kvinder i den fødedygtige alder må ikke have haft ubeskyttet samleje inden for 30 dage før studiestart og skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode, fra den sidste menstruation før randomisering, under behandlingscyklusser og i 30 dage (vil være re estimeret efter PK-profilen er kendt) efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet og har en mandlig partner, der bruger kondom. Meget effektiv prævention omfatter:

    1. Dobbelt barriere præventionsmetoder såsom kondom plus mellemgulv eller cervikal/hvælvingshætte med sæddræbende middel.
    2. Placering af en intrauterin enhed.
    3. Etablerede hormonelle præventionsmetoder: oral, injicerbar eller implantat. Kvinder, der bruger hormonelle præventionsmidler, skal have været på en stabil dosis af det samme hormonelle præventionsmiddel i mindst 4 uger før dosering og skal fortsætte med at bruge det samme præventionsmiddel under undersøgelsen og i 30 dage efter seponering af undersøgelseslægemidlet. Kvindelige forsøgspersoner undtages fra dette krav, hvis de praktiserer total afholdenhed eller har en mandlig partner, der er vasektomiseret. Hvis forsøgspersonen i øjeblikket er afholdende, skal forsøgspersonen acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode som beskrevet ovenfor, hvis de bliver seksuelt aktive under behandlingscyklusserne og i 30 dage efter seponering af studielægemidlet.
15. Underskrevet ICF og villig til at overholde alle aspekter af protokollen.

Ekskluderingskriterier:

1. Diagnose af precursor B-celle lymfatisk leukæmi/lymfom, prækursor T-celle lymfatisk leukæmi/lymfom, prækursor NK celle lymfatisk leukæmi/lymfom.
2. Diagnose af CLL, SLL.
3. Diagnose af Burkitt lymfom.
4. Modtog behandling med forbindelser med samme virkningsmekanisme (EZH2-hæmmer, EZH1/EZH2-hæmmer etc.).
5. Centralnervesystemets infiltration.
6. Klinisk signifikant GVHD eller GVHD, der kræver systemisk immunsuppressiv profylakse eller behandling.

7. Ukontrolleret eller signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder:

   1. Bevis på forlængelse af QT/QTc-intervallet (f.eks. gentagne episoder af QT korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias metode > 470 msek.) (gennemsnit af tredobbelte bestemmelser).
   2. Diagnosticeret eller mistænkt lang QT-syndrom eller kendt familiehistorie med langt QT-syndrom.
   3. Anamnese med klinisk relevante ventrikulære arytmier, såsom ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillering eller Torsade de Pointes.
   4. Ukontrolleret arytmi (patienter med asymptomatisk, kontrollerbar atrieflimren kan være inkluderet) eller asymptomatisk vedvarende ventrikulær takykardi.
   5. Historie om anden- eller tredjegrads hjerteblokade. Forsøgspersoner med en historie med hjerteblokade kan være berettigede, hvis de i øjeblikket har pacemakere og ikke har nogen historie med besvimelse eller klinisk relevant arytmi med pacemakere inden for 6 måneder før screening.
   6. Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før screening.
   7. Angioplastik eller stentimplantation inden for 6 måneder før screening.
   8. Ukontrolleret angina pectoris inden for 6 måneder før screening.
   9. New York Heart Association klasse 3 eller 4 kongestiv hjertesvigt.
   10. Koronar/perifer arterie bypass graft inden for 6 måneder før screening.
   11. Ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk i hvile > 160 mmHg eller diastolisk blodtryk > 110 mmHg).
   12. Komplet venstre grenblok.
8. Venøs trombose eller lungeemboli inden for de sidste 3 måneder før behandlingsstart.
9. Større operation inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Bemærk: Mindre operationer (f.eks. mindre biopsi af ekstrakranielt sted, placering af centralt venekateter, shuntrevision) er tilladt inden for 3 uger før tilmelding.
10. Kendt eller mistænkt overfølsomhed over for AXT-1003 eller et eller flere af hjælpestofferne.
11. Manglende evne til at tage oral medicin eller malabsorptionssyndrom eller enhver anden ukontrolleret gastrointestinal tilstand (f.eks. kvalme, diarré eller opkastning), der kan forringe biotilgængeligheden af ​​AXT-1003.
12. Anvendelse af kendte median eller potente Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) inducere/hæmmere eller P glycoprotein (P-gp) hæmmere.
13. Personer, der ikke er villige til at fjerne sevilla-appelsiner, grapefrugtjuice og grapefrugt fra deres kost.
14. Historik om andre maligne sygdomme før tilmelding; undtagen for forsøgspersoner med basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden, cervikal carcinom in situ eller andre carcinomer in situ, som har gennemgået en mulig helbredende behandling og ikke har sygdomsrecidiv inden for 5 år efter påbegyndelse af behandlingen.
15. Enhver tidligere behandlingsrelateret (dvs. kemoterapi, immunterapi, stråleterapi, målterapi eller anden klinisk undersøgelsesterapi) klinisk signifikant toksicitet, der ikke er løst til grad ≤ 1 pr. CTCAE version 5.0 eller tidligere behandlingsrelaterede toksiciteter, der er klinisk ustabile og klinisk signifikante på tidspunktet for tilmeldingen.
16. Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
17. Har kendt historie med kronisk infektion med hepatitis B-virus (hepatitis B overfladeantigenpositivt) eller hepatitis C-virus (påviselig antihepatitisk C cirkulerende viralt RNA).
18. Immunkompromitterede forsøgspersoner, herunder forsøgspersoner, der vides at være inficeret med human immundefektvirus og tuberkulose.
19. Kvinder, der er gravide eller ammer.
20. Enhver anden større sygdom, der efter investigatorens vurdering vil øge risikoen i forbindelse med forsøgspersonens deltagelse i denne undersøgelse væsentligt.