Étude de l'AXT-1003 chez des sujets adultes atteints de lymphomes non hodgkiniens récidivants/réfractaires

Critère d'intégration:

1. Sujets féminins ou masculins âgés de ≥ 18 ans.

2. Diagnostic histopathologique de lymphome non hodgkinien récidivant/réfractaire [LNH R/R] (à l'exception de la LLC/SLL), qui ont progressé après un traitement avec des thérapies approuvées ou qui n'ont pas accès à des thérapies approuvées ou standard.

   Remarque 1 : Réfractaire est défini comme un défaut :

   1. Obtenir une réponse complète après le traitement de première ligne
   2. Atteindre au moins une réponse partielle après le traitement de deuxième ligne ou au-delà. Remarque 2 : Les sujets doivent être considérés comme inéligibles à la transplantation de cellules hématopoïétiques (HCT) lors du dépistage en raison de l'état de la maladie (maladie active), de comorbidités ou d'autres facteurs ; la raison de l'inéligibilité HCT doit être clairement documentée.

3. Pour la partie expansion de la dose : les sujets atteints d'un LNH R/R confirmé pathologiquement par le pathologiste/investigateurs locaux sont inscrits. La plupart des sujets inscrits sont confirmés avec le sous-type R/R PTCL. Le diagnostic histologique local sera utilisé pour déterminer l'éligibilité. Les sujets atteints de PTCL sont éligibles selon la classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) de 2016, y compris, mais sans s'y limiter, les sous-types suivants :

   1. PTCL, non spécifié ailleurs.
   2. Lymphome anaplasique à grandes cellules, kinase du lymphome anaplasique (ALK) positive
   3. Lymphome anaplasique à grandes cellules, ALK négatif
   4. Lymphome T angio-immunoblastique
   5. Lymphome extraganglionnaire à cellules NK/T, de type nasal Les sujets inscrits dans la partie d'extension de dose doivent progresser après un traitement avec des thérapies approuvées ou qui n'ont pas accès à des thérapies approuvées ou standard.
4. Échelle d'état de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group de 0 à 1.
5. Avoir une espérance de vie d'au moins 3 mois.
6. Avoir une maladie mesurable telle que définie par les critères de Lugano 2014, les sujets doivent avoir des lésions mesurables (lésion nodale avec tout diamètre long > 1,5 cm, ou lésion extranodale avec tout diamètre long > 1,0 cm) (non obligatoire pour l'étape d'escalade de dose).
7. Disposé à fournir des échantillons de tissus tumoraux archivés ou frais qui sont suffisants pour la détection du statut EZH2 (non obligatoire).
8. Fonction organique adéquate évaluée dans les 7 jours précédant l'administration du médicament à l'étude.
9. Fonction de la moelle osseuse : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,0 × 109/L sans facteur de croissance (filgrastim ou) pendant au moins 14 jours ; Hb ≥ 9,0 g/dL (peut recevoir une transfusion), plaquettes ≥ 75 × 109/L (évalué après au moins 7 jours depuis la dernière transfusion de plaquettes).
10. Fonction hépatique : bilirubine totale sérique ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) sauf pour l'hyperbilirubinémie non conjuguée du syndrome de Gilbert ; phosphatase alcaline (en l'absence de maladie osseuse) ALT/AST ≤ 3,0 × LSN (≤ 5 × LSN si le sujet a des métastases hépatiques).
11. Fonction rénale : clairance de la créatinine calculée ≥ 60 mL/min (méthode Cockcroft-Gault).

12. Délai entre le traitement anticancéreux antérieur et la première dose d'AXT-1003 comme ci-dessous :

    1. Chimiothérapie cytotoxique - au moins 21 jours ou 3,5 demi-vies de traitement antérieur, selon la dernière éventualité.
    2. Chimiothérapie non cytotoxique (p. ex., inhibiteur à petite molécule) - au moins 14 jours ou 3,5 demi-vies de traitement antérieur, selon la dernière éventualité.
    3. Nitrosourées - Au moins 6 semaines ou 3,5 demi-vies de traitement antérieur, selon la dernière éventualité.
    4. Anticorps monoclonaux - au moins 28 jours
    5. Radiothérapie - Au moins 14 jours après la radiothérapie du site local/au moins 6 semaines après une radiothérapie antérieure/au moins 12 semaines après une irradiation pelvienne ou corporelle totale à 50 %.
    6. Traitement à haute dose avec perfusion de cellules hématopoïétiques autologues - au moins 60 jours.
    7. Traitement à haute dose avec greffe allogénique - Au moins 90 jours (en cas de maladie du greffon contre l'hôte [GVHD], doit être de grade <2) et aucun médicament interdit.

    Remarque : À partir du cycle 1, jour 1, les sujets ne peuvent pas recevoir plus de 10 mg de prednisone par jour (ou un corticostéroïde équivalent) lorsqu'ils sont utilisés pour le traitement des symptômes liés au lymphome, avec l'intention de diminuer d'ici la fin du cycle 1.

13. Les sujets masculins doivent avoir subi une vasectomie réussie (avec azoospermie confirmée), ou eux et leur partenaire féminine doivent répondre aux critères ci-dessus (c'est-à-dire, ne pas être en âge de procréer ou pratiquer une contraception très efficace et utiliser un préservatif pendant toute la période d'étude et pendant 3 mois après l'arrêt du médicament à l'étude). Les sujets masculins non vasectomisés doivent également accepter de s'abstenir de donner du sperme à partir de la première dose d'AXT-1003 jusqu'à 3 mois après la dernière dose d'AXT-1003.

14. Les femmes ne doivent pas être allaitantes ou enceintes au moment du dépistage ou de la ligne de base (comme documenté par un test de bêta-gonadotrophine chorionique humaine négatif avec une sensibilité minimale de 25 UI/L ou des unités équivalentes de bêta-gonadotrophine chorionique humaine). Une évaluation de base distincte est requise si un test de grossesse de dépistage négatif a été obtenu plus de sept jours avant la première dose du médicament à l'étude. Toutes les femmes seront considérées comme en âge de procréer à moins qu'elles ne soient ménopausées (au moins 12 mois consécutifs d'aménorrhée, dans le groupe d'âge approprié et sans autre cause connue ou suspectée) ou qu'elles aient été stérilisées chirurgicalement (c.-à-d. ligature bilatérale des trompes, hystérectomie totale ou ovariectomie bilatérale, toutes avec chirurgie au moins 1 mois avant l'administration). Les femmes en âge de procréer ne doivent pas avoir eu de rapports sexuels non protégés dans les 30 jours précédant l'entrée dans l'étude et doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception très efficace, à partir de la dernière période menstruelle avant la randomisation, pendant les cycles de traitement et pendant 30 jours (sera re estimé après que le profil pharmacocinétique est connu) après la dose finale du médicament à l'étude et avoir un partenaire masculin qui utilise un préservatif. Une contraception hautement efficace comprend :

    1. Méthodes de contraception à double barrière telles que préservatif plus diaphragme ou cape cervicale/voûte avec spermicide.
    2. Pose d'un dispositif intra-utérin.
    3. Méthodes contraceptives hormonales établies : orales, injectables ou implantaires. Les femmes qui utilisent des contraceptifs hormonaux doivent avoir reçu une dose stable du même produit contraceptif hormonal pendant au moins 4 semaines avant l'administration et doivent continuer à utiliser le même contraceptif pendant l'étude et pendant 30 jours après l'arrêt du médicament à l'étude. Les sujets féminins sont exemptés de cette obligation s'ils pratiquent l'abstinence totale ou ont un partenaire masculin qui est vasectomisé. S'il est actuellement abstinent, le sujet doit accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace telle que décrite ci-dessus s'il devient sexuellement actif pendant les cycles de traitement, et pendant 30 jours après l'arrêt du médicament à l'étude.
15. ICF signé et prêt à se conformer à tous les aspects du protocole.

Critère d'exclusion:

1. Diagnostic de leucémie/lymphome lymphoblastique à précurseurs B, leucémie/lymphome lymphoblastique à précurseurs T, leucémie/lymphome lymphoblastique à précurseurs NK.
2. Diagnostic de LLC, SLL.
3. Diagnostic du lymphome de Burkitt.
4. A reçu un traitement avec des composés ayant le même mécanisme d'action (inhibiteur d'EZH2, inhibiteur d'EZH1/EZH2, etc.).
5. Infiltration du système nerveux central.
6. GVHD cliniquement significative ou GVHD nécessitant une prophylaxie ou un traitement immunosuppresseur systémique.

7. Maladie cardiovasculaire non contrôlée ou importante, y compris :

   1. Preuve d'un allongement de l'intervalle QT/QTc (p. ex., épisodes répétés de QT corrigés pour la fréquence cardiaque à l'aide de la méthode de Fridericia > 470 msec) (moyenne des déterminations en triple).
   2. Syndrome du QT long diagnostiqué ou suspecté ou antécédents familiaux connus de syndrome du QT long.
   3. Antécédents d'arythmies ventriculaires cliniquement pertinentes, telles que tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire ou torsade de pointes.
   4. Arythmie non contrôlée (les sujets atteints de fibrillation auriculaire asymptomatique et contrôlable peuvent être recrutés) ou tachycardie ventriculaire persistante asymptomatique.
   5. Antécédents de bloc cardiaque du deuxième ou du troisième degré. Les sujets ayant des antécédents de bloc cardiaque peuvent être éligibles s'ils portent actuellement un stimulateur cardiaque et n'ont aucun antécédent d'évanouissement ou d'arythmie cliniquement pertinente avec un stimulateur cardiaque dans les 6 mois précédant le dépistage.
   6. Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le dépistage.
   7. Angioplastie ou implantation de stent craft dans les 6 mois précédant le dépistage.
   8. Angine de poitrine non contrôlée dans les 6 mois précédant le dépistage.
   9. Insuffisance cardiaque congestive de classe 3 ou 4 de la New York Heart Association.
   10. Greffe de pontage coronarien/périphérique dans les 6 mois précédant le dépistage.
   11. Hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique au repos > 160 mmHg ou pression artérielle diastolique > 110 mmHg).
   12. Bloc de branche gauche complet.
8. Thrombose veineuse ou embolie pulmonaire au cours des 3 derniers mois avant le début du traitement.
9. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude. Remarque : Une intervention chirurgicale mineure (par exemple, une biopsie mineure du site extracrânien, la mise en place d'un cathéter veineux central, la révision d'un shunt) est autorisée dans les 3 semaines précédant l'inscription.
10. Hypersensibilité connue ou suspectée à AXT-1003 ou à l'un des excipients.
11. Incapacité à prendre des médicaments par voie orale, ou syndrome de malabsorption ou toute autre affection gastro-intestinale non contrôlée (par exemple, nausées, diarrhée ou vomissements) qui pourrait altérer la biodisponibilité de l'AXT-1003.
12. Utilisation d'inducteurs/inhibiteurs médians ou puissants connus du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) ou d'inhibiteurs de la glycoprotéine P (P-gp).
13. Sujets ne voulant pas retirer les oranges de Séville, le jus de pamplemousse et le pamplemousse de leur alimentation.
14. Antécédents d'autres tumeurs malignes avant l'inscription ; sauf pour les sujets atteints d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau, d'un carcinome cervical in situ ou d'autres carcinomes in situ qui ont subi un traitement curatif possible et qui n'ont pas de récidive de la maladie dans les 5 ans suivant le début du traitement.
15. Toute toxicité cliniquement significative liée au traitement antérieur (c.-à-d. chimiothérapie, immunothérapie, radiothérapie, thérapie ciblée ou autre thérapie clinique à l'étude) qui n'a pas été résolue au grade ≤ 1 selon la version 5.0 du CTCAE ou toxicités liées au traitement antérieur qui sont cliniquement instables et cliniquement significatives au moment de l'inscription.
16. Infection active nécessitant un traitement systémique.
17. A des antécédents connus d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (antigène de surface de l'hépatite B positif) ou le virus de l'hépatite C (ARN viral circulant anti-hépatite C détectable).
18. Sujets immunodéprimés, y compris les sujets connus pour être infectés par le virus de l'immunodéficience humaine et la tuberculose.
19. Les femmes enceintes ou qui allaitent.
20. Toute autre maladie majeure qui, de l'avis de l'investigateur, augmentera considérablement le risque associé à la participation du sujet à cette étude.