Estudo de AXT-1003 em indivíduos adultos com linfomas não Hodgkin recidivantes/refratários

Critério de inclusão:

1. Indivíduos do sexo feminino ou masculino com idade ≥ 18 anos.

2. Diagnóstico histopatológico de linfoma não Hodgkin recidivado/refratário [R/R NHL] (exceto para LLC/SLL), que progrediram após tratamento com terapias aprovadas ou que não têm acesso a terapias padrão ou aprovadas.

   Nota 1: Refratário é definido como falha em:

   1. Alcançar resposta completa após a terapia de primeira linha
   2. Alcance pelo menos uma resposta parcial após a terapia de segunda linha ou além. Nota 2: Os indivíduos devem ser considerados inelegíveis para transplante de células hematopoiéticas (HCT) durante a triagem devido ao estado da doença (doença ativa), comorbidades ou outros fatores; o motivo da inelegibilidade para HCT deve ser claramente documentado.

3. Para a parte de expansão da dose: Indivíduos com R/R NHL patologicamente confirmados pelo patologista/investigadores locais são inscritos. A maioria dos indivíduos inscritos são confirmados com o subtipo R/R PTCL. O diagnóstico histológico local será usado para determinação de elegibilidade. Indivíduos com PTCL são elegíveis de acordo com a classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 2016, incluindo, entre outros, os seguintes subtipos:

   1. PTCL, não especificado de outra forma.
   2. Linfoma anaplásico de grandes células, linfoma anaplásico quinase (ALK) positivo
   3. Linfoma anaplásico de grandes células, ALK negativo
   4. Linfoma angioimunoblástico de células T
   5. Linfoma extranodal de células NK/T, tipo nasal Os indivíduos inscritos na parte de expansão de dose devem progredir após tratamento com terapias aprovadas ou que não tenham acesso a terapias padrão ou aprovadas.
4. Escala de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 0 a 1.
5. Ter uma expectativa de vida de pelo menos 3 meses.
6. Ter doença mensurável conforme definido pelos critérios de Lugano 2014, os indivíduos devem ter lesões mensuráveis ​​(lesão nodal com qualquer diâmetro longo > 1,5 cm ou lesão extranodal com qualquer diâmetro longo > 1,0 cm) (não obrigatório para o estágio de escalonamento de dose).
7. Disposto a fornecer amostras de tecido tumoral arquivadas ou frescas que sejam suficientes para a detecção do status EZH2 (não obrigatório).
8. Função adequada do órgão avaliada dentro de 7 dias antes da administração do medicamento do estudo.
9. Função da medula óssea: contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 × 109/L sem suporte de fator de crescimento (filgrastim ou) por pelo menos 14 dias; Hb ≥ 9,0 g/dL (pode receber transfusão), plaquetas ≥ 75 × 109/L (avaliado após pelo menos 7 dias desde a última transfusão de plaquetas).
10. Função hepática: bilirrubina total sérica ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN), exceto para hiperbilirrubinemia não conjugada da síndrome de Gilbert; fosfatase alcalina (na ausência de doença óssea) ALT/AST ≤ 3,0 × LSN (≤ 5 × LSN se o indivíduo tiver metástases hepáticas).
11. Função renal: depuração de creatinina calculada ≥ 60 mL/min (método de Cockcroft-Gault).

12. Tempo entre a terapia anticancerígena anterior e a primeira dose de AXT-1003 conforme abaixo:

    1. Quimioterapia citotóxica - pelo menos 21 dias ou 3,5 meias-vidas do tratamento anterior, o que ocorrer mais tarde.
    2. Quimioterapia não citotóxica (por exemplo, inibidor de moléculas pequenas) - pelo menos 14 dias ou 3,5 meias-vidas de tratamento anterior, o que ocorrer mais tarde.
    3. Nitrosuréias - Pelo menos 6 semanas ou 3,5 meias-vidas do tratamento anterior, o que ocorrer mais tarde.
    4. Anticorpo(s) monoclonal(es) - pelo menos 28 dias
    5. Radioterapia - Pelo menos 14 dias de radioterapia local/pelo menos 6 semanas de terapia com radioisótopos anterior/pelo menos 12 semanas de 50% de irradiação pélvica ou total do corpo.
    6. Terapia de alta dose com infusão autóloga de células hematopoiéticas - pelo menos 60 dias.
    7. Terapia de alta dose com transplante alogênico - Pelo menos 90 dias (se a doença do enxerto contra o hospedeiro [GVHD] estiver presente, deve ser de Grau < 2) e sem medicamentos proibidos.

    Nota: A partir do Dia 1 do Ciclo 1, os indivíduos não podem receber mais do que 10 mg de prednisona diariamente (ou corticosteroide equivalente) quando usados ​​para tratamento de sintomas relacionados ao linfoma, com a intenção de diminuir até o final do Ciclo 1.

13. Indivíduos do sexo masculino devem ter feito uma vasectomia bem-sucedida (com azoospermia confirmada) ou eles e sua parceira devem atender aos critérios acima (ou seja, não ter potencial para engravidar ou praticar contracepção altamente eficaz e usar preservativo durante todo o período do estudo e por 3 meses após descontinuação do medicamento do estudo). Indivíduos do sexo masculino não vasectomizados também devem concordar em abster-se de doar esperma desde a primeira dose de AXT-1003 até 3 meses após a última dose de AXT-1003.

14. As mulheres não devem estar amamentando ou grávidas na triagem ou no início do estudo (conforme documentado por um teste negativo de beta-gonadotrofina coriônica humana com uma sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de beta-gonadotrofina coriônica humana). Uma avaliação inicial separada é necessária se um teste de triagem de gravidez negativo foi obtido mais de sete dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Todas as mulheres serão consideradas em potencial para engravidar, a menos que estejam na pós-menopausa (pelo menos 12 meses consecutivos de amenorreia, na faixa etária apropriada e sem outra causa conhecida ou suspeita) ou tenham sido esterilizadas cirurgicamente (ou seja, laqueadura bilateral de trompas, histerectomia total ou ooforectomia bilateral, todas com cirurgia pelo menos 1 mês antes da dosagem). As mulheres com potencial para engravidar não devem ter tido relações sexuais desprotegidas nos 30 dias anteriores à entrada no estudo e devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz, desde o último período menstrual antes da randomização, durante os ciclos de tratamento e por 30 dias (será re estimado após o perfil farmacocinético ser conhecido) após a dose final do medicamento do estudo e ter um parceiro masculino que usa preservativo. A contracepção altamente eficaz inclui:

    1. Métodos de contracepção de barreira dupla, como preservativo mais diafragma ou capuz cervical com espermicida.
    2. Colocação de dispositivo intra-uterino.
    3. Métodos anticoncepcionais hormonais estabelecidos: oral, injetável ou implante. As mulheres que estão usando contraceptivos hormonais devem estar em uma dose estável do mesmo produto contraceptivo hormonal por pelo menos 4 semanas antes da dosagem e devem continuar a usar o mesmo contraceptivo durante o estudo e por 30 dias após a descontinuação do medicamento em estudo. Ficam dispensados ​​dessa exigência os sujeitos do sexo feminino que praticam abstinência total ou têm companheiro vasectomizado. Se atualmente abstinente, o sujeito deve concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz, conforme descrito acima, se ele se tornar sexualmente ativo durante os ciclos de tratamento e por 30 dias após a descontinuação do medicamento em estudo.
15. ICF assinado e disposto a cumprir todos os aspectos do protocolo.

Critério de exclusão:

1. Diagnóstico de leucemia/linfoma linfoblástico precursor de células B, leucemia/linfoma linfoblástico precursor de células T, leucemia/linfoma linfoblástico precursor de células NK.
2. Diagnóstico de LLC, SLL.
3. Diagnóstico de linfoma de Burkitt.
4. Recebeu tratamento com compostos com o mesmo mecanismo de ação (inibidor EZH2, inibidor EZH1/EZH2 etc.).
5. Infiltração do sistema nervoso central.
6. GVHD clinicamente significativo ou GVHD que requer profilaxia ou tratamento imunossupressor sistêmico.

7. Doença cardiovascular não controlada ou significativa, incluindo:

   1. Evidência de prolongamento do intervalo QT/QTc (por exemplo, episódios repetidos de QT corrigidos para frequência cardíaca usando o método de Fridericia > 470 mseg) (média de determinações em triplicata).
   2. Síndrome do QT longo diagnosticada ou suspeita ou história familiar conhecida de síndrome do QT longo.
   3. História de arritmias ventriculares clinicamente relevantes, como taquicardia ventricular, fibrilação ventricular ou Torsade de Pointes.
   4. Arritmia não controlada (indivíduos com fibrilação atrial assintomática e controlável podem ser inscritos) ou taquicardia ventricular persistente assintomática.
   5. História de bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro grau. Indivíduos com histórico de bloqueio cardíaco podem ser elegíveis se tiverem marcapassos no momento e não tiverem histórico de desmaios ou arritmia clinicamente relevante com marcapassos nos 6 meses anteriores à triagem.
   6. Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da triagem.
   7. Angioplastia ou implante de stent dentro de 6 meses antes da triagem.
   8. Angina pectoris não controlada dentro de 6 meses antes da triagem.
   9. Insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da New York Heart Association.
   10. Enxerto de bypass de artéria coronária/periférica dentro de 6 meses antes da triagem.
   11. Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica em repouso > 160 mmHg ou pressão arterial diastólica > 110 mmHg).
   12. Bloqueio de ramo esquerdo completo.
8. Trombose venosa ou embolia pulmonar nos últimos 3 meses antes de iniciar o tratamento.
9. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo. Nota: Pequenas cirurgias (por exemplo, pequena biópsia de local extracraniano, colocação de cateter venoso central, revisão de shunt) são permitidas dentro de 3 semanas antes da inscrição.
10. Hipersensibilidade conhecida ou suspeita ao AXT-1003 ou a qualquer um dos excipientes.
11. Incapacidade de tomar medicação oral ou síndrome de má absorção ou qualquer outra condição gastrointestinal descontrolada (por exemplo, náusea, diarreia ou vômito) que possa prejudicar a biodisponibilidade do AXT-1003.
12. Uso de indutores/inibidores medianos ou potentes conhecidos do Citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ou inibidores da glicoproteína P (P-gp).
13. Indivíduos que não desejam remover laranjas de Sevilha, suco de toranja e toranja de sua dieta.
14. História de outras doenças malignas antes da inscrição; exceto para indivíduos com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, carcinoma cervical in situ ou outros carcinomas in situ que tenham sido submetidos a possível tratamento curativo e não tenham recidiva da doença dentro de 5 anos desde o início do tratamento.
15. Quaisquer toxicidades clinicamente significativas relacionadas ao tratamento anterior (ou seja, quimioterapia, imunoterapia, radioterapia, terapia alvo ou outra terapia clínica do estudo) que não foram resolvidas para Grau ≤ 1 por CTCAE versão 5.0 ou toxicidades relacionadas ao tratamento anterior que são clinicamente instáveis ​​e clinicamente significativas no momento da inscrição.
16. Infecção ativa que requer terapia sistêmica.
17. Tem história conhecida de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (antigênio de superfície da hepatite B positivo) ou pelo vírus da hepatite C (RNA viral circulante anti-hepático C detectável).
18. Indivíduos imunocomprometidos, incluindo indivíduos sabidamente infectados com o vírus da imunodeficiência humana e tuberculose.
19. Mulheres grávidas ou amamentando.
20. Qualquer outra doença grave que, na opinião do investigador, aumentará substancialmente o risco associado à participação do sujeito neste estudo.