AXT-1003:n tutkimus aikuispotilailla, joilla on uusiutuneita/refraktorisia non-Hodgkin-lymfoomia

Sisällyttämiskriteerit:

1. ≥ 18-vuotiaat nais- tai mieshenkilöt.

2. Relapsoituneen/refraktorisen non-Hodgkin-lymfooman [R/R NHL] histopatologinen diagnoosi (paitsi CLL/SLL), jotka ovat edenneet hyväksyttyjen hoitojen jälkeen tai joilla ei ole pääsyä hyväksyttyihin tai standardihoitoihin.

   Huomautus 1: Tulenkestävällä tarkoitetaan epäonnistumista:

   1. Saavuta täydellinen vaste ensilinjan hoidon jälkeen
   2. Saavuta ainakin osittainen vaste toisen linjan hoidon jälkeen tai sen jälkeen. Huomautus 2: Potilaiden on katsottava olevan hematopoieettisten solujen siirtoon (HCT) kelpaamattomia seulonnan aikana sairauden tilan (aktiivinen sairaus), samanaikaisten sairauksien tai muiden tekijöiden vuoksi; HCT-kelpoisuuden syy on dokumentoitava selvästi.

3. Annoksen laajennusosaan: Tutkittavat, joilla on paikallisen patologin/tutkijan patologisesti vahvistama R/R NHL, otetaan mukaan. Suurimmalla osalla tutkimukseen osallistuneista koehenkilöistä on vahvistettu R/R PTCL -alatyyppi. Kelpoisuuden määrittämiseen käytetään paikallista histologista diagnoosia. Potilaat, joilla on PTCL, ovat kelvollisia Maailman terveysjärjestön (WHO) vuoden 2016 luokituksen mukaan, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat alatyypit:

   1. PTCL, ei toisin määritelty.
   2. Anaplastinen suursolulymfooma, anaplastinen lymfoomakinaasi (ALK) -positiivinen
   3. Anaplastinen suursolulymfooma, ALK-negatiivinen
   4. Angioimmunoblastinen T-solulymfooma
   5. Ekstranodaalinen NK-/T-solulymfooma, nenätyyppi Annoslaajennusosaan merkittyjen potilaiden tulee edetä hyväksyttyjen hoitojen jälkeen tai joilla ei ole pääsyä hyväksyttyihin tai standardihoitoihin.
4. Itäisen onkologiaosuuskunnan suoritustason asteikolla 0-1.
5. Elinajanodote on vähintään 3 kuukautta.
6. Koehenkilöillä on oltava mitattavissa oleva sairaus Lugano 2014 -kriteerien mukaisesti. Koehenkilöillä on oltava mitattavissa olevia leesioita (solmukevaurio, jonka pitkä halkaisija on > 1,5 cm, tai solmukkeen ulkopuolinen vaurio, jonka pitkä halkaisija on > 1,0 cm) (ei pakollista annoksen korotusvaiheessa).
7. Valmis toimittamaan arkistoituja tai tuoreita kasvainkudosnäytteitä, jotka ovat riittäviä EZH2-tilan havaitsemiseen (ei pakollinen).
8. Riittävä elimen toiminta arvioitiin 7 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen antamista.
9. Luuytimen toiminta: absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,0 × 109/l ilman kasvutekijätukea (filgrastiimi tai) vähintään 14 päivän ajan; Hb ≥ 9,0 g/dl (saattaa saada verensiirtoa), verihiutaleet ≥ 75 × 109/l (Arvioitu vähintään 7 päivän kuluttua viimeisestä verihiutaleidensiirrosta).
10. Maksan toiminta: seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN), paitsi Gilbertin oireyhtymän konjugoimaton hyperbilirubinemia; alkalinen fosfataasi (ilman luusairautta) ALAT/AST ≤ 3,0 × ULN (≤ 5 × ULN, jos koehenkilöllä on maksametastaaseja).
11. Munuaisten toiminta: laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min (Cockcroft-Gault-menetelmä).

12. Aika aiemman syöpähoidon ja ensimmäisen AXT-1003-annoksen välillä, kuten alla:

    1. Sytotoksinen kemoterapia - vähintään 21 päivää tai 3,5 puoliintumisaikaa aikaisemmasta hoidosta sen mukaan, kumpi tapahtuu myöhemmin.
    2. Ei-sytotoksinen kemoterapia (esim. pienimolekyylinen estäjä) - vähintään 14 päivää tai 3,5 puoliintumisaikaa aikaisemmasta hoidosta sen mukaan, kumpi tapahtuu myöhemmin.
    3. Nitrosoureat - Vähintään 6 viikkoa tai 3,5 puoliintumisaikaa aikaisemmasta hoidosta sen mukaan, kumpi tapahtuu myöhemmin.
    4. Monoklonaalinen vasta-aine(t) - vähintään 28 päivää
    5. Sädehoito - vähintään 14 päivää paikallisesta sädehoidosta / vähintään 6 viikkoa aiemmasta radioisotooppihoidosta / vähintään 12 viikkoa 50 % lantion tai koko kehon säteilytyksestä.
    6. Suuriannoksinen hoito autologisella hematopoieettisten solujen infuusiolla - vähintään 60 päivää.
    7. Suuriannoksinen hoito allogeenisellä siirrolla - Vähintään 90 päivää (jos käänteishyljintäsairaus [GVHD] on olemassa, on oltava aste < 2) eikä kiellettyjä lääkkeitä.

    Huomautus: syklistä 1 alkaen päivästä 1 koehenkilöt voivat saada enintään 10 mg prednisonia päivässä (tai vastaavaa kortikosteroidia), kun sitä käytetään lymfoomaan liittyvien oireiden hoitoon, tarkoituksena vähentää syklin 1 loppuun mennessä.

13. Miehillä on täytynyt olla onnistunut vasektomia (jolla on vahvistettu atsoospermia) tai heidän ja heidän naiskumppaninsa on täytettävä yllä olevat kriteerit (eli he eivät ole hedelmällisessä iässä tai käyttävät erittäin tehokasta ehkäisyä ja käyttävät kondomia koko tutkimusjakson ajan ja 3 kuukauden ajan sen jälkeen tutkimuslääkkeen lopettaminen). Miesten, joille ei ole tehty vasektomia, on myös suostuttava olemaan luovuttamasta siittiöitä ensimmäisestä AXT-1003-annoksesta 3 kuukauden ajan viimeisen AXT-1003-annoksen jälkeen.

14. Naaraat eivät saa olla imettävät tai raskaana seulonnan tai lähtötilanteen aikana (kuten negatiivinen ihmisen koriongonadotropiinin beeta-testi, jonka herkkyys on vähintään 25 IU/l tai vastaava yksikkö beeta-ihmisen koriongonadotropiinia). Erillinen lähtötilanteen arviointi vaaditaan, jos negatiivinen seulontaraskaustesti saatiin yli seitsemän päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Kaikki naiset katsotaan hedelmälliseksi, elleivät he ole postmenopausaalisilla (vähintään 12 kuukautta peräkkäin amenorreaa, sopivassa ikäryhmässä ja ilman muuta tunnettua tai epäiltyä syytä) tai ne on steriloitu kirurgisesti (esim. molemminpuolinen munanjohdinsidonta, täydellinen kohdunpoisto tai kahdenvälinen munanpoisto, kaikki leikattu vähintään 1 kuukausi ennen annostelua). Hedelmällisessä iässä olevat naiset eivät saa olla olleet suojaamattomassa yhdynnässä 30 päivän aikana ennen tutkimukseen tuloa, ja heidän on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää viimeisistä kuukautisista ennen satunnaistamista, hoitojaksojen aikana ja 30 päivän ajan. uudelleen arvioitu sen jälkeen, kun PK-profiili on tiedossa) tutkimuslääkkeen viimeisen annoksen jälkeen ja heillä on miespuolinen kumppani, joka käyttää kondomia. Erittäin tehokas ehkäisy sisältää:

    1. Kaksinkertaiset ehkäisymenetelmät, kuten kondomi ja pallea tai kohdunkaulan/holvin korkki spermisidillä.
    2. Kohdunsisäisen laitteen asettaminen.
    3. Vakiintuneet hormonaaliset ehkäisymenetelmät: oraalinen, ruiskeena tai implantti. Hormonaalisia ehkäisyvalmisteita käyttävien naisten on täytynyt käyttää samaa hormonaalista ehkäisyvalmistetta vakaalla annoksella vähintään 4 viikkoa ennen antoa, ja heidän on jatkettava saman ehkäisymenetelmän käyttöä tutkimuksen aikana ja 30 päivää tutkimuslääkkeen käytön lopettamisen jälkeen. Naispuoliset henkilöt vapautetaan tästä vaatimuksesta, jos he harjoittavat täydellistä pidättymistä tai heillä on miespuolinen kumppani, jolle on tehty vasektomia. Jos koehenkilö on tällä hetkellä pidättyväinen, hänen on suostuttava käyttämään yllä kuvattua erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää, jos hän tulee seksuaalisesti aktiiviseksi hoitojaksojen aikana ja 30 päivän ajan tutkimuslääkkeen lopettamisen jälkeen.
15. Allekirjoitettu ICF ja halukas noudattamaan kaikkia pöytäkirjan näkökohtia.

Poissulkemiskriteerit:

1. Esiaste B-solulymfoblastileukemian/lymfooman, esiaste T-solulymfoblastisen leukemian/lymfooman, esiaste NK-solulymfoblastisen leukemian/lymfooman diagnoosi.
2. Diagnoosi CLL, SLL.
3. Burkittin lymfooman diagnoosi.
4. Sai hoitoa yhdisteillä, joilla on sama vaikutusmekanismi (EZH2-estäjä, EZH1/EZH2-estäjä jne.).
5. Keskushermoston infiltraatio.
6. Kliinisesti merkittävä GVHD tai GVHD, joka vaatii systeemistä immunosuppressiivista profylaksia tai hoitoa.

7. Hallitsematon tai merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien:

   1. Todisteet QT/QTc-ajan pidentymisestä (esim. toistuvat QT-jaksot, jotka on korjattu syketiheyden mukaan Friderician menetelmällä > 470 ms) (kolmen määritysten keskiarvo).
   2. Diagnosoitu tai epäilty pitkän QT-oireyhtymä tai suvussa pitkä QT-oireyhtymä.
   3. Aiemmin kliinisesti merkittäviä kammiorytmihäiriöitä, kuten kammiotakykardia, kammiovärinä tai torsade de pointes.
   4. Hallitsematon rytmihäiriö (potilaat, joilla on oireeton, hallittavissa oleva eteisvärinä, voidaan ottaa mukaan) tai oireeton jatkuva kammiotakykardia.
   5. Toisen tai kolmannen asteen sydäntukoksen historia. Koehenkilöt, joilla on ollut sydänkatkos, voivat olla kelvollisia, jos heillä on tällä hetkellä sydämentahdistin ja jos heillä ei ole pyörtymistä tai kliinisesti merkityksellistä rytmihäiriötä sydämentahdistimella 6 kuukauden aikana ennen seulontaa.
   6. Sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa.
   7. Angioplastia tai stentti-istutus 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa.
   8. Hallitsematon angina pectoris 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa.
   9. New York Heart Associationin luokan 3 tai 4 kongestiivinen sydämen vajaatoiminta.
   10. Sepelvaltimon/äärivaltimon ohitusleikkaus 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa.
   11. Hallitsematon verenpainetauti (lepotilan systolinen verenpaine > 160 mmHg tai diastolinen verenpaine > 110 mmHg).
   12. Täydellinen vasemman nipun haaralohko.
8. Laskimotromboosi tai keuhkoembolia viimeisen 3 kuukauden aikana ennen hoidon aloittamista.
9. Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Huomautus: Pienet leikkaukset (esim. pieni biopsia kallon ulkopuolisesta kohdasta, keskuslaskimokatetrin asennus, šuntin tarkistus) ovat sallittuja 3 viikon sisällä ennen ilmoittautumista.
10. Tunnettu tai epäilty yliherkkyys AXT-1003:lle tai jollekin apuaineelle.
11. Kyvyttömyys ottaa suun kautta otettavia lääkkeitä tai imeytymishäiriö tai mikä tahansa muu hallitsematon maha-suolikanavan sairaus (esim. pahoinvointi, ripuli tai oksentelu), joka saattaa heikentää AXT-1003:n biologista hyötyosuutta.
12. Tunnettujen mediaanien tai voimakkaiden sytokromi P450 3A4:n (CYP3A4) indusoijien/inhibiittorien tai P-glykoproteiinin (P-gp) estäjien käyttö.
13. Koehenkilöt, jotka eivät halua poistaa sevilla-appelsiineja, greippimehua ja greippiä ruokavaliostaan.
14. Muiden pahanlaatuisten kasvainten historia ennen ilmoittautumista; lukuun ottamatta potilaita, joilla on ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä, kohdunkaulan karsinooma in situ tai muu karsinooma in situ, joille on tehty mahdollinen parantava hoito ja joilla tauti ei uusiudu 5 vuoden kuluessa hoidon aloittamisesta.
15. Kaikki aikaisempaan hoitoon (eli kemoterapiaan, immuunihoitoon, sädehoitoon, kohdehoitoon tai muuhun kliiniseen tutkimushoitoon) liittyvät kliinisesti merkittävät toksisuudet, jotka eivät ole parantuneet asteeseen ≤ 1 per CTCAE versio 5.0, tai aikaisempaan hoitoon liittyvät toksisuudet, jotka ovat kliinisesti epästabiileja ja kliinisesti merkittäviä ilmoittautumisen yhteydessä.
16. Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
17. Hänellä on aiemmin ollut krooninen hepatiitti B -viruksen (hepatiitti B -pinta-antigeenipositiivinen) tai hepatiitti C -viruksen (havaittavissa oleva antihepatiitti C-viruksen RNA) aiheuttama infektio.
18. Immuunipuutospotilaat, mukaan lukien henkilöt, joilla tiedetään olevan ihmisen immuunikatoviruksen ja tuberkuloosin infektoituminen.
19. Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät.
20. Mikä tahansa muu vakava sairaus, joka tutkijan arvion mukaan lisää merkittävästi koehenkilön tähän tutkimukseen osallistumiseen liittyvää riskiä.