Исследование AXT-1003 у взрослых субъектов с рецидивирующими/рефрактерными неходжкинскими лимфомами

Критерии включения:

1. Субъекты женского или мужского пола в возрасте ≥ 18 лет.

2. Гистопатологический диагноз рецидивирующей/рефрактерной неходжкинской лимфомы [Р/Р НХЛ] (за исключением ХЛЛ/ХЛЛ), прогрессировавшей после лечения одобренными методами лечения или у которых нет доступа к утвержденным или стандартным методам лечения.

   Примечание 1: Огнеупорность определяется как неспособность:

   1. Достичь полного ответа после терапии первой линии
   2. Достичь хотя бы частичного ответа после терапии второй линии или позже. Примечание 2. Субъекты должны считаться непригодными для трансплантации гемопоэтических клеток (HCT) во время скрининга из-за статуса заболевания (активное заболевание), сопутствующих заболеваний или других факторов; причина несоответствия HCT должна быть четко задокументирована.

3. Для части расширения дозы: зачисляются субъекты с патологически подтвержденной Р/Р НХЛ местным патологоанатомом/исследователями. У большинства зарегистрированных субъектов подтвержден подтип R / R PTCL. Для определения приемлемости будет использоваться локальный гистологический диагноз. Субъекты с ПТКЛ имеют право в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2016 года, включая, помимо прочего, следующие подтипы:

   1. PTCL, не указано иное.
   2. Анапластическая крупноклеточная лимфома, положительная киназа анапластической лимфомы (ALK)
   3. Анапластическая крупноклеточная лимфома, ALK-отрицательный
   4. Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома
   5. Экстранодальная NK-/Т-клеточная лимфома, назальный тип Субъекты, включенные в часть с увеличением дозы, должны прогрессировать после лечения одобренными методами лечения или у которых нет доступа к утвержденным или стандартным методам лечения.
4. Шкала статуса эффективности Восточной кооперативной онкологической группы от 0 до 1.
5. Иметь ожидаемую продолжительность жизни не менее 3 месяцев.
6. При наличии поддающегося измерению заболевания в соответствии с критериями Лугано 2014 субъекты должны иметь поддающиеся измерению поражения (узловое поражение любого длинного диаметра > 1,5 см или экстранодальное поражение любого длинного диаметра > 1,0 см) (не обязательно для этапа повышения дозы).
7. Готовы предоставить архивные или свежие образцы опухолевой ткани, достаточные для определения статуса EZH2 (не обязательно).
8. Адекватная функция органов оценивалась в течение 7 дней до введения исследуемого препарата.
9. Функция костного мозга: абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,0 × 109/л без поддержки факторами роста (филграстим или) в течение не менее 14 дней; Hb ≥ 9,0 г/дл (можно переливание), тромбоциты ≥ 75 × 109/л (оценивается по крайней мере через 7 дней после последнего переливания тромбоцитов).
10. Функция печени: общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН), за исключением неконъюгированной гипербилирубинемии при синдроме Жильбера; щелочная фосфатаза (при отсутствии заболевания костей) АЛТ/АСТ ≤ 3,0 × ВГН (≤ 5 × ВГН, если у субъекта есть метастазы в печень).
11. Функция почек: расчетный клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин (метод Кокрофта-Голта).

12. Время между предшествующей противоопухолевой терапией и первой дозой AXT-1003 указано ниже:

    1. Цитотоксическая химиотерапия - не менее 21 дня или 3,5 периода полувыведения от предыдущего лечения, в зависимости от того, что наступит позже.
    2. Нецитотоксическая химиотерапия (например, низкомолекулярный ингибитор) - не менее 14 дней или 3,5 периода полувыведения от предыдущего лечения, в зависимости от того, что наступит позже.
    3. Нитромочевины - не менее 6 недель или 3,5 периода полувыведения от предыдущего лечения, в зависимости от того, что наступит позже.
    4. Моноклональное антитело(а) – не менее 28 дней
    5. Лучевая терапия - не менее 14 дней после локальной лучевой терапии/не менее 6 недель после предшествующей радиоизотопной терапии/не менее 12 недель после 50% облучения таза или всего тела.
    6. Терапия высокими дозами с инфузией аутологичных гемопоэтических клеток - не менее 60 дней.
    7. Терапия высокими дозами с аллогенной трансплантацией — не менее 90 дней (при наличии реакции «трансплантат против хозяина» [РТПХ] должна быть степень <2) и отсутствие запрещенных препаратов.

    Примечание. Начиная с 1-го дня цикла 1, субъекты могут получать не более 10 мг преднизолона в день (или эквивалентного кортикостероида) при лечении симптомов, связанных с лимфомой, с намерением снизить дозу к концу цикла 1.

13. Субъекты мужского пола должны были пройти успешную вазэктомию (с подтвержденной азооспермией) или они и их партнерша должны соответствовать вышеуказанным критериям (т. е. не иметь детородного потенциала или практиковать высокоэффективную контрацепцию и использовать презерватив в течение всего периода исследования и в течение 3 месяцев после него). отмена исследуемого препарата). Субъекты мужского пола без вазэктомии также должны согласиться воздерживаться от донорства спермы после первой дозы AXT-1003 до 3 месяцев после последней дозы AXT-1003.

14. Женщины не должны быть кормящими или беременными на момент скрининга или исходного уровня (что подтверждается отрицательным результатом теста на бета-хорионический гонадотропин человека с минимальной чувствительностью 25 МЕ/л или эквивалентными единицами бета-хорионического гонадотропина человека). Отдельная исходная оценка требуется, если отрицательный скрининговый тест на беременность был получен более чем за семь дней до первой дозы исследуемого препарата. Все женщины будут считаться способными к деторождению, если только они не находятся в постменопаузе (по крайней мере, 12 месяцев подряд с аменореей, в соответствующей возрастной группе и без другой известной или предполагаемой причины) или не были стерилизованы хирургическим путем (т. е. двусторонняя перевязка маточных труб, тотальная гистерэктомия или двусторонняя овариэктомия, все с хирургическим вмешательством не менее чем за 1 месяц до введения дозы). Женщины детородного возраста не должны иметь незащищенных половых контактов в течение 30 дней до включения в исследование и должны дать согласие на использование высокоэффективного метода контрацепции, начиная с последней менструации до рандомизации, во время циклов лечения и в течение 30 дней (будет повторная оценка после того, как станет известен фармакокинетический профиль) после последней дозы исследуемого препарата и иметь партнера-мужчину, использующего презерватив. К высокоэффективной контрацепции относятся:

    1. Двойные барьерные методы контрацепции, такие как презерватив плюс диафрагма или шейный/сводчатый колпачок со спермицидом.
    2. Установка внутриматочной спирали.
    3. Установленные методы гормональной контрацепции: пероральные, инъекционные или имплантаты. Женщины, использующие гормональные контрацептивы, должны были принимать стабильную дозу одного и того же гормонального противозачаточного средства в течение как минимум 4 недель до дозирования и должны продолжать использовать тот же самый контрацептив во время исследования и в течение 30 дней после прекращения приема исследуемого препарата. Субъекты женского пола освобождаются от этого требования, если они практикуют полное воздержание или имеют партнера-мужчину, подвергшегося вазэктомии. Если в настоящее время воздерживается, субъект должен согласиться использовать высокоэффективный метод контрацепции, как описано выше, если он станет сексуально активным во время циклов лечения и в течение 30 дней после прекращения приема исследуемого препарата.
15. Подписал ICF и готов соблюдать все аспекты протокола.

Критерий исключения:

1. Диагностика предшественника В-клеточного лимфобластного лейкоза/лимфомы, предшественника Т-клеточного лимфобластного лейкоза/лимфомы, предшественника NK-клеточного лимфобластного лейкоза/лимфомы.
2. Диагностика ХЛЛ, СЛЛ.
3. Диагностика лимфомы Беркитта.
4. Получала лечение соединениями с таким же механизмом действия (ингибитор ЭЖ2, ингибитор ЭЖ1/ЕЖ2 и др.).
5. Инфильтрация центральной нервной системы.
6. Клинически значимая РТПХ или РТПХ, требующая системной иммуносупрессивной профилактики или лечения.

7. Неконтролируемое или серьезное сердечно-сосудистое заболевание, в том числе:

   1. Признаки удлинения интервала QT/QTc (например, повторные эпизоды QT с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием метода Фридериции > 470 мс) (среднее значение трехкратных определений).
   2. Диагностированный или подозреваемый синдром удлиненного интервала QT или известный семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT.
   3. История клинически значимых желудочковых аритмий, таких как желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или пируэтная тахикардия.
   4. Неконтролируемая аритмия (могут быть включены субъекты с бессимптомной контролируемой мерцательной аритмией) или бессимптомная персистирующая желудочковая тахикардия.
   5. Блокада сердца второй или третьей степени в анамнезе. Субъекты с блокадой сердца в анамнезе могут иметь право на участие, если они в настоящее время имеют кардиостимуляторы и не имеют истории обмороков или клинически значимой аритмии с кардиостимуляторами в течение 6 месяцев до скрининга.
   6. Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до скрининга.
   7. Ангиопластика или имплантация стента в течение 6 месяцев до скрининга.
   8. Неконтролируемая стенокардия в течение 6 месяцев до скрининга.
   9. Застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
   10. Шунтирование коронарных/периферических артерий в течение 6 месяцев до скрининга.
   11. Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление в покое > 160 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 110 мм рт. ст.).
   12. Полная блокада левой ножки пучка Гиса.
8. Венозный тромбоз или тромбоэмболия легочной артерии в течение последних 3 месяцев до начала лечения.
9. Серьезная операция в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Небольшие хирургические вмешательства (например, небольшая экстракраниальная биопсия, установка центрального венозного катетера, ревизия шунта) разрешены в течение 3 недель до включения в исследование.
10. Известная или предполагаемая гиперчувствительность к AXT-1003 или любому из вспомогательных веществ.
11. Неспособность принимать пероральные препараты, синдром мальабсорбции или любое другое неконтролируемое желудочно-кишечное заболевание (например, тошнота, диарея или рвота), которое может ухудшить биодоступность AXT-1003.
12. Использование известных медианных или сильнодействующих индукторов/ингибиторов цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) или ингибиторов гликопротеина P (P-gp).
13. Субъекты не хотят исключать из своего рациона севильские апельсины, грейпфрутовый сок и грейпфруты.
14. История других злокачественных новообразований до регистрации; за исключением субъектов с базальноклеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи, раком шейки матки in situ или другими карциномами in situ, которые прошли возможное лечебное лечение и у которых не было рецидива заболевания в течение 5 лет после начала лечения.
15. Любая предшествующая терапия (например, химиотерапия, иммунотерапия, лучевая терапия, таргетная терапия или другая исследуемая клиническая терапия) клинически значимая токсичность, которая не разрешилась до степени ≤ 1 по CTCAE версии 5.0, или токсичность, связанная с предшествующим лечением, которая является клинически нестабильной и клинически значимой на момент зачисления.
16. Активная инфекция, требующая системной терапии.
17. В анамнезе имеется хроническая инфекция вирусом гепатита В (положительный поверхностный антиген гепатита В) или вирусом гепатита С (определяемая антигепатитная С циркулирующая вирусная РНК).
18. Субъекты с ослабленным иммунитетом, включая субъектов, о которых известно, что они инфицированы вирусом иммунодефицита человека и туберкулезом.
19. Женщины, которые беременны или кормят грудью.
20. Любое другое серьезное заболевание, которое, по мнению исследователя, существенно увеличивает риск, связанный с участием субъекта в этом исследовании.