Studie AXT-1003 u dospělých pacientů s recidivujícími/refrakterními nehodgkinskými lymfomy

Kritéria pro zařazení:

1. Ženy nebo muži ve věku ≥ 18 let.

2. Histopatologická diagnóza relabujícího/refrakterního non-Hodgkinského lymfomu [R/R NHL] (kromě CLL/SLL), u kterých došlo k progresi po léčbě schválenými terapiemi nebo kteří nemají přístup ke schváleným nebo standardním terapiím.

   Poznámka 1: Žáruvzdorný je definován jako selhání:

   1. Dosáhněte kompletní odpovědi po terapii první linie
   2. Dosáhněte alespoň částečné odpovědi po terapii druhé linie nebo po ní. Poznámka 2: Subjekty musí být považovány za nezpůsobilé k transplantaci hematopoetických buněk (HCT) během screeningu kvůli stavu onemocnění (aktivní onemocnění), komorbiditám nebo jiným faktorům; důvod nezpůsobilosti HCT musí být jasně zdokumentován.

3. Pro část s rozšířením dávky: Jsou zařazeni jedinci s patologicky potvrzeným R/R NHL místním patologem/vyšetřovateli. Většina zapsaných předmětů je potvrzena podtypem R/R PTCL. Pro stanovení způsobilosti bude použita lokální histologická diagnostika. Subjekty s PTCL jsou způsobilé podle klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO) z roku 2016, včetně, ale bez omezení na následující podtypy:

   1. PTCL, jinak není uvedeno.
   2. Anaplastický velkobuněčný lymfom, kináza anaplastického lymfomu (ALK) pozitivní
   3. Anaplastický velkobuněčný lymfom, ALK negativní
   4. Angioimunoblastický T-buněčný lymfom
   5. Extranodální lymfom NK-/T-buněk, nazální typ U subjektů zařazených do části s rozšířením dávky by měla být progrese po léčbě schválenými terapiemi nebo u subjektů, které nemají přístup ke schváleným nebo standardním terapiím.
4. Stupnice stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group od 0 do 1.
5. Mít očekávanou délku života alespoň 3 měsíce.
6. Mají měřitelné onemocnění, jak je definováno kritérii Lugano 2014, subjekty musí mít měřitelné léze (uzlová léze s jakýmkoli dlouhým průměrem > 1,5 cm nebo extranodální léze s jakýmkoli dlouhým průměrem > 1,0 cm) (není povinné pro fázi eskalace dávky).
7. Ochota poskytnout archivované nebo čerstvé vzorky nádorové tkáně, které jsou dostatečné pro detekci stavu EZH2 (není povinné).
8. Přiměřená funkce orgánu hodnocena během 7 dnů před podáním studovaného léku.
9. Funkce kostní dřeně: absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 × 109/l bez podpory růstovým faktorem (filgrastim nebo) po dobu alespoň 14 dnů; Hb ≥ 9,0 g/dl (může dostat transfuzi), krevní destičky ≥ 75 × 109/l (Vyhodnoceno po nejméně 7 dnech od poslední transfuze krevních destiček).
10. Jaterní funkce: celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN) s výjimkou nekonjugované hyperbilirubinémie Gilbertova syndromu; alkalická fosfatáza (při absenci kostního onemocnění) ALT/AST ≤ 3,0 × ULN (≤ 5 × ULN, pokud má subjekt jaterní metastázy).
11. Renální funkce: vypočtená clearance kreatininu ≥ 60 ml/min (Cockcroft-Gaultova metoda).

12. Doba mezi předchozí protinádorovou léčbou a první dávkou AXT-1003, jak je uvedeno níže:

    1. Cytotoxická chemoterapie – minimálně 21 dnů nebo 3,5 poločasu předchozí léčby, podle toho, co nastane později.
    2. Necytotoxická chemoterapie (např. inhibitor s malou molekulou) – alespoň 14 dní nebo 3,5 poločasu předchozí léčby, podle toho, co nastane později.
    3. Nitrosomočoviny – Nejméně 6 týdnů nebo 3,5 poločasu předchozí léčby, podle toho, co nastane později.
    4. Monoklonální protilátka (protilátky) - alespoň 28 dní
    5. Radioterapie – Nejméně 14 dní od lokální radiační terapie/nejméně 6 týdnů od předchozí radioizotopové terapie/nejméně 12 týdnů od 50% ozáření pánve nebo celého těla.
    6. Vysokodávková terapie s infuzí autologních hematopoetických buněk – minimálně 60 dní.
    7. Léčba vysokými dávkami s alogenním transplantátem – nejméně 90 dní (pokud je přítomna reakce štěpu proti hostiteli [GVHD], musí být stupně < 2) a žádné zakázané léky.

    Poznámka: Počínaje 1. dnem cyklu 1 mohou subjekty dostávat nejvýše 10 mg prednisonu denně (nebo ekvivalentního kortikosteroidu), pokud se používá k léčbě symptomů souvisejících s lymfomem, se záměrem snižovat se do konce cyklu 1.

13. Muži musí mít úspěšnou vazektomii (s potvrzenou azoospermií), nebo musí oni a jejich partnerka splňovat výše uvedená kritéria (tj. nesmějí být v plodném věku nebo používat vysoce účinnou antikoncepci a používat kondom po celou dobu studie a 3 měsíce poté vysazení studovaného léku). Muži bez vazektomie musí také souhlasit s tím, že se zdrží darování spermatu z první dávky AXT-1003 do 3 měsíců po poslední dávce AXT-1003.

14. Samice nesmějí být při screeningu nebo na začátku kojení nebo březí (jak je dokumentováno negativním testem na beta-lidský choriový gonadotropin s minimální citlivostí 25 IU/l nebo ekvivalentních jednotek beta-lidského choriového gonadotropinu). Pokud byl negativní screeningový těhotenský test získán více než sedm dní před první dávkou studovaného léku, je vyžadováno samostatné základní hodnocení. Všechny ženy budou považovány za ženy ve fertilním věku, pokud nejsou postmenopauzální (nejméně 12 měsíců po sobě jdoucí amenorea, v příslušné věkové skupině a bez jiné známé nebo suspektní příčiny) nebo nebyly chirurgicky sterilizovány (tj. oboustranná podvázání vejcovodů, totální hysterektomie nebo bilaterální ooforektomie, vše s chirurgickým zákrokem alespoň 1 měsíc před podáním dávky). Ženy ve fertilním věku nesmějí mít nechráněný pohlavní styk během 30 dnů před vstupem do studie a musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce od poslední menstruace před randomizací, během léčebných cyklů a po dobu 30 dnů (bude znovu odhadnuto poté, co je znám profil PK) po poslední dávce studovaného léku a mají mužského partnera, který používá kondom. Vysoce účinná antikoncepce zahrnuje:

    1. Dvoubariérové ​​metody antikoncepce, jako je kondom plus bránice nebo cervikální/klenbová čepice se spermicidem.
    2. Umístění nitroděložního tělíska.
    3. Zavedené metody hormonální antikoncepce: orální, injekční nebo implantát. Ženy, které užívají hormonální antikoncepci, musí užívat stabilní dávku stejného hormonálního antikoncepčního přípravku po dobu alespoň 4 týdnů před podáním dávky a musí pokračovat v používání stejné antikoncepce během studie a 30 dnů po vysazení studovaného léku. Ženy jsou osvobozeny od tohoto požadavku, pokud praktikují úplnou abstinenci nebo mají mužského partnera, který je vazektomizován. Pokud je v současné době abstinent, musí subjekt souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce, jak je popsáno výše, pokud se stane sexuálně aktivním během léčebných cyklů a po dobu 30 dnů po vysazení studovaného léku.
15. Podepsáno ICF a ochotno dodržovat všechny aspekty protokolu.

Kritéria vyloučení:

1. Diagnostika prekurzorové B-buněčné lymfoblastické leukémie/lymfomu, prekurzorové T-buněčné lymfoblastické leukémie/lymfomu, prekurzorové lymfoblastické leukémie/lymfomu z NK buněk.
2. Diagnostika CLL, SLL.
3. Diagnostika Burkittova lymfomu.
4. Přijatá léčba sloučeninami se stejným mechanismem účinku (inhibitor EZH2, inhibitor EZH1/EZH2 atd.).
5. Infiltrace centrálního nervového systému.
6. Klinicky významná GVHD nebo GVHD vyžadující systémovou imunosupresivní profylaxi nebo léčbu.

7. Nekontrolované nebo významné kardiovaskulární onemocnění, včetně:

   1. Důkazy o prodloužení QT/QTc intervalu (např. opakované epizody QT korigované na srdeční frekvenci pomocí Fridericiovy metody > 470 ms) (průměr trojitých stanovení).
   2. Diagnostikovaný nebo suspektní syndrom dlouhého QT intervalu nebo známá rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT.
   3. Anamnéza klinicky relevantních komorových arytmií, jako je ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace nebo Torsade de Pointes.
   4. Nekontrolovaná arytmie (mohou být zařazeni jedinci s asymptomatickou, kontrolovatelnou fibrilací síní) nebo asymptomatická přetrvávající komorová tachykardie.
   5. Srdeční blok druhého nebo třetího stupně v anamnéze. Subjekty s anamnézou srdeční blokády mohou být způsobilé, pokud mají v současné době kardiostimulátory a nemají v anamnéze mdloby nebo klinicky relevantní arytmii s kardiostimulátory během 6 měsíců před screeningem.
   6. Infarkt myokardu během 6 měsíců před screeningem.
   7. Angioplastika nebo implantace stentu do 6 měsíců před screeningem.
   8. Nekontrolovaná angina pectoris během 6 měsíců před screeningem.
   9. Městnavé srdeční selhání třídy 3 nebo 4 podle New York Heart Association.
   10. Bypass koronární/periferní tepny do 6 měsíců před screeningem.
   11. Nekontrolovaná hypertenze (klidový systolický krevní tlak > 160 mmHg nebo diastolický krevní tlak > 110 mmHg).
   12. Dokončete blok levého svazku.
8. Žilní trombóza nebo plicní embolie během posledních 3 měsíců před zahájením léčby.
9. Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů před první dávkou studovaného léku. Poznámka: Menší chirurgický zákrok (např. malá biopsie extrakraniálního místa, umístění centrálního žilního katétru, revize zkratu) je povolen do 3 týdnů před zařazením.
10. Známá nebo suspektní přecitlivělost na AXT-1003 nebo na kteroukoli pomocnou látku.
11. Neschopnost užívat perorální léky nebo malabsorpční syndrom nebo jakýkoli jiný nekontrolovaný gastrointestinální stav (např. nevolnost, průjem nebo zvracení), které by mohly zhoršit biologickou dostupnost AXT-1003.
12. Použití známých středních nebo silných induktorů/inhibitorů cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) nebo inhibitorů glykoproteinu P (P-gp).
13. Subjekty neochotné odstranit ze své stravy sevillské pomeranče, grapefruitovou šťávu a grapefruity.
14. Anamnéza jiných malignit před zařazením; s výjimkou pacientů s bazaliomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže, karcinomem děložního čípku in situ nebo jinými karcinomy in situ, kteří podstoupili možnou kurativní léčbu a nedošlo u nich k recidivě onemocnění do 5 let od zahájení léčby.
15. Jakékoli klinicky významné toxicity související s předchozí léčbou (tj. chemoterapie, imunoterapie, radioterapie, cílová terapie nebo jiná studovaná klinická terapie), které se nevyřešily na stupeň ≤ 1 podle CTCAE verze 5.0, nebo toxicity související s předchozí léčbou, které jsou klinicky nestabilní a klinicky významné v době zápisu.
16. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
17. Má známou anamnézu chronické infekce virem hepatitidy B (pozitivní povrchový antigen hepatitidy B) nebo virem hepatitidy C (detekovatelná cirkulující virová RNA antihepatitidy C).
18. Subjekty s oslabenou imunitou, včetně subjektů, o kterých je známo, že jsou infikováni virem lidské imunodeficience, a tuberkulózy.
19. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
20. Jakékoli jiné závažné onemocnění, které podle úsudku zkoušejícího podstatně zvýší riziko spojené s účastí subjektu v této studii.