Badanie AXT-1003 u dorosłych pacjentów z nawracającymi/opornymi na leczenie chłoniakami nieziarniczymi

Kryteria przyjęcia:

1. Kobiety lub mężczyźni w wieku ≥ 18 lat.

2. Rozpoznanie histopatologiczne nawrotowego/opornego na leczenie chłoniaka nieziarniczego [R/R NHL] (z wyjątkiem CLL/SLL), u których doszło do progresji po leczeniu zatwierdzonymi terapiami lub którzy nie mają dostępu do zatwierdzonych lub standardowych terapii.

   Uwaga 1: Materiał ogniotrwały jest zdefiniowany jako brak:

   1. Osiągnięcie pełnej odpowiedzi po terapii pierwszego rzutu
   2. Osiągnij przynajmniej częściową odpowiedź po terapii drugiego rzutu lub później. Uwaga 2: Uczestnicy muszą zostać uznani za niekwalifikujących się do przeszczepu komórek krwiotwórczych (HCT) podczas badań przesiewowych ze względu na stan choroby (choroba czynna), choroby współistniejące lub inne czynniki; powód wykluczenia z HCT musi być wyraźnie udokumentowany.

3. W części dotyczącej zwiększania dawki: włączani są pacjenci z patologicznie potwierdzonym NHL R/R przez lokalnego patologa/badaczy. Większość włączonych pacjentów ma potwierdzony podtyp R/R PTCL. Lokalna diagnostyka histologiczna zostanie wykorzystana do określenia kwalifikowalności. Pacjenci z PTCL kwalifikują się zgodnie z klasyfikacją Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) z 2016 r., obejmującą między innymi następujące podtypy:

   1. PTCL, nie określono inaczej.
   2. Anaplastyczny chłoniak z dużych komórek, kinaza chłoniaka anaplastycznego (ALK) dodatnia
   3. Chłoniak anaplastyczny z dużych komórek, ALK ujemny
   4. Chłoniak z angioimmunoblastycznych komórek T
   5. Pozawęzłowy chłoniak z komórek NK/T typu nosowego Osoby włączone do części dotyczącej zwiększania dawki powinny mieć progresję po leczeniu zatwierdzonymi terapiami lub osoby, które nie mają dostępu do zatwierdzonych lub standardowych terapii.
4. Skala stanu sprawności Eastern Cooperative Oncology Group od 0 do 1.
5. Mają oczekiwaną długość życia co najmniej 3 miesiące.
6. mieć mierzalną chorobę zgodnie z kryteriami Lugano 2014, pacjenci muszą mieć mierzalne zmiany chorobowe (zmiana węzłowa o dowolnej długości > 1,5 cm lub zmiana pozawęzłowa o dowolnej długości > 1,0 cm) (nieobowiązkowe na etapie zwiększania dawki).
7. Chęć dostarczenia zarchiwizowanych lub świeżych próbek tkanki nowotworowej, które są wystarczające do wykrycia stanu EZH2 (nieobowiązkowe).
8. Odpowiednia czynność narządów oceniana w ciągu 7 dni przed podaniem badanego leku.
9. Czynność szpiku kostnego: bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,0 × 109/l bez wspomagania czynnikiem wzrostu (filgrastym lub) przez co najmniej 14 dni; Hb ≥ 9,0 g/dl (można otrzymać transfuzję), płytki krwi ≥ 75 × 109/l (oceniane po co najmniej 7 dniach od ostatniej transfuzji płytek krwi).
10. Czynność wątroby: bilirubina całkowita w surowicy ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN) z wyjątkiem niezwiązanej hiperbilirubinemii w zespole Gilberta; fosfataza alkaliczna (przy braku choroby kości) AlAT/AspAT ≤ 3,0 × GGN (≤ 5 × GGN, jeśli pacjent ma przerzuty do wątroby).
11. Czynność nerek: obliczony klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min (metoda Cockcrofta-Gaulta).

12. Czas między wcześniejszą terapią przeciwnowotworową a pierwszą dawką AXT-1003 jak poniżej:

    1. Chemioterapia cytotoksyczna – co najmniej 21 dni lub 3,5 okresu półtrwania wcześniejszego leczenia, w zależności od tego, co nastąpi później.
    2. Niecytotoksyczna chemioterapia (np. drobnocząsteczkowy inhibitor) – co najmniej 14 dni lub 3,5 okresu półtrwania wcześniejszego leczenia, w zależności od tego, co nastąpi później.
    3. Nitrozomoczniki — co najmniej 6 tygodni lub 3,5 okresu półtrwania wcześniejszego leczenia, w zależności od tego, co nastąpi później.
    4. Przeciwciało (-a) monoklonalne - co najmniej 28 dni
    5. Radioterapia - co najmniej 14 dni od miejscowej radioterapii / co najmniej 6 tygodni od wcześniejszej terapii radioizotopowej / co najmniej 12 tygodni od napromieniania 50% miednicy lub całego ciała.
    6. Terapia dużymi dawkami z wlewem autologicznych komórek krwiotwórczych – co najmniej 60 dni.
    7. Terapia dużymi dawkami z przeszczepem allogenicznym - co najmniej 90 dni (jeśli występuje choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi [GVHD], musi być stopnia < 2) i bez leków zabronionych.

    Uwaga: Począwszy od 1. dnia 1. cyklu, pacjenci mogą otrzymywać nie więcej niż 10 mg prednizonu dziennie (lub równoważnego kortykosteroidu) stosowanego w leczeniu objawów związanych z chłoniakiem, z zamiarem zmniejszenia dawki do końca 1. cyklu.

13. Mężczyźni muszą przejść udaną wazektomię (z potwierdzoną azoospermią) lub oni i ich partnerki muszą spełniać powyższe kryteria (tj. odstawienie badanego leku). Mężczyźni, u których nie wykonano wazektomii, muszą również wyrazić zgodę na powstrzymanie się od oddawania nasienia od pierwszej dawki AXT-1003 do 3 miesięcy po ostatniej dawce AXT-1003.

14. Samice nie mogą być w okresie laktacji ani w ciąży w momencie badania przesiewowego lub na początku badania (co jest udokumentowane ujemnym wynikiem testu beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej o minimalnej czułości 25 IU/L lub równoważnych jednostek beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej). Oddzielna ocena wyjściowa jest wymagana, jeśli negatywny przesiewowy test ciążowy uzyskano więcej niż siedem dni przed pierwszą dawką badanego leku. Wszystkie kobiety będą uważane za zdolne do zajścia w ciążę, chyba że są po menopauzie (co najmniej 12 kolejnych miesięcy bez miesiączki, w odpowiedniej grupie wiekowej i bez innej znanej lub podejrzewanej przyczyny) lub zostały wysterylizowane chirurgicznie (tj. obustronne podwiązanie jajowodów, całkowita histerektomia lub obustronne wycięcie jajników, wszystkie z zabiegiem chirurgicznym co najmniej 1 miesiąc przed dawkowaniem). Kobiety w wieku rozrodczym nie mogły odbyć stosunku płciowego bez zabezpieczenia w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania i muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji od ostatniej miesiączki przed randomizacją, podczas cykli leczenia i przez 30 dni (będzie ponowne oszacowanie po poznaniu profilu PK) po ostatniej dawce badanego leku i mieć partnera płci męskiej, który używa prezerwatywy. Wysoce skuteczna antykoncepcja obejmuje:

    1. Metody antykoncepcji z podwójną barierą, takie jak prezerwatywa z diafragmą lub kapturek dopochwowy ze środkiem plemnikobójczym.
    2. Umieszczenie urządzenia wewnątrzmacicznego.
    3. Ustalone hormonalne metody antykoncepcji: doustne, w zastrzykach lub implanty. Kobiety stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne muszą przyjmować stałą dawkę tego samego hormonalnego środka antykoncepcyjnego przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem dawki i muszą nadal stosować ten sam środek antykoncepcyjny podczas badania i przez 30 dni po odstawieniu badanego leku. Kobiety są zwolnione z tego wymogu, jeśli praktykują całkowitą abstynencję lub mają partnera po wazektomii. W przypadku abstynencji pacjentka musi wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji, jak opisano powyżej, jeśli stanie się aktywna seksualnie podczas cykli leczenia i przez 30 dni po odstawieniu badanego leku.
15. Podpisany ICF i chętny do przestrzegania wszystkich aspektów protokołu.

Kryteria wyłączenia:

1. Diagnostyka prekursorowych białaczek/chłoniaków limfoblastycznych B-komórkowych, prekursorowych białaczek/chłoniaków limfoblastycznych T-komórkowych, prekursorowych białaczek/chłoniaków limfoblastycznych komórek NK.
2. Diagnostyka CLL, SLL.
3. Rozpoznanie chłoniaka Burkitta.
4. Otrzymał leczenie związkami o takim samym mechanizmie działania (inhibitor EZH2, inhibitor EZH1/EZH2 itp.).
5. Naciek ośrodkowego układu nerwowego.
6. Klinicznie istotna GVHD lub GVHD wymagająca ogólnoustrojowej profilaktyki lub leczenia immunosupresyjnego.

7. Niekontrolowana lub istotna choroba układu krążenia, w tym:

   1. Dowody na wydłużenie odstępu QT/QTc (np. powtarzające się epizody odstępu QT skorygowane o częstość akcji serca metodą Fridericii > 470 ms) (średnia z trzech powtórzeń oznaczeń).
   2. Zdiagnozowany lub podejrzewany zespół wydłużonego QT lub znana rodzinna historia zespołu wydłużonego QT.
   3. Historia klinicznie istotnych arytmii komorowych, takich jak częstoskurcz komorowy, migotanie komór lub torsade de pointes.
   4. Niekontrolowana arytmia (pacjenci z bezobjawowym, kontrolowanym migotaniem przedsionków mogą zostać włączeni) lub bezobjawowy przetrwały częstoskurcz komorowy.
   5. Historia bloku serca drugiego lub trzeciego stopnia. Pacjenci z blokiem serca w wywiadzie mogą się kwalifikować, jeśli obecnie mają rozruszniki serca i nie mieli historii omdleń ani istotnych klinicznie arytmii z rozrusznikami serca w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
   6. Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
   7. Angioplastyka lub implantacja stentu w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
   8. Niekontrolowana dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
   9. Zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 według New York Heart Association.
   10. Pomostowanie tętnic wieńcowych/obwodowych w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
   11. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (spoczynkowe ciśnienie skurczowe > 160 mmHg lub rozkurczowe > 110 mmHg).
   12. Całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa.
8. Zakrzepica żylna lub zatorowość płucna w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia.
9. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Uwaga: Drobne zabiegi chirurgiczne (np. drobna biopsja miejsca pozaczaszkowego, wprowadzenie cewnika do żyły centralnej, rewizja przetoki) są dozwolone w ciągu 3 tygodni przed włączeniem.
10. Znana lub podejrzewana nadwrażliwość na AXT-1003 lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
11. Niezdolność do przyjmowania leków doustnych lub zespół złego wchłaniania lub jakikolwiek inny niekontrolowany stan żołądkowo-jelitowy (np. nudności, biegunka lub wymioty), który może zaburzać biodostępność AXT-1003.
12. Stosowanie znanych średnich lub silnych induktorów/inhibitorów cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) lub inhibitorów glikoproteiny P (P-gp).
13. Badani niechętni do wyeliminowania z diety sewilskich pomarańczy, soku grejpfrutowego i grejpfruta.
14. Historia innych nowotworów złośliwych przed włączeniem; z wyjątkiem pacjentów z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem kolczystokomórkowym skóry, rakiem szyjki macicy in situ lub innymi rakami in situ, którzy przeszli możliwe leczenie lecznicze i nie mają nawrotu choroby w ciągu 5 lat od rozpoczęcia leczenia.
15. Wszelkie wcześniejsze związane z leczeniem (tj. chemioterapią, immunoterapią, radioterapią, terapią celowaną lub inną badaną terapią kliniczną) istotne klinicznie toksyczności, które nie zmniejszyły się do stopnia ≤ 1 według CTCAE wersja 5.0 lub wcześniejsze toksyczności związane z leczeniem, które są klinicznie niestabilne i klinicznie istotne w momencie rejestracji.
16. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
17. Znana jest historia przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (wykrywalny krążący antygen wirusa C).
18. Osoby z obniżoną odpornością, w tym osoby, o których wiadomo, że są zakażone ludzkim wirusem niedoboru odporności i gruźlicą.
19. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
20. Każda inna poważna choroba, która w ocenie badacza znacznie zwiększy ryzyko związane z udziałem uczestnika w tym badaniu.