Studie av AXT-1003 hos vuxna patienter med återfall/refraktära non-Hodgkin-lymfom

Inklusionskriterier:

1. Kvinnliga eller manliga försökspersoner i åldern ≥ 18 år.

2. Histopatologisk diagnos av recidiverande/refraktärt non-Hodgkin-lymfom [R/R NHL] (förutom KLL/SLL), som har utvecklats efter behandling med godkända terapier eller som inte har tillgång till godkända eller standardterapier.

   Anmärkning 1: Eldfast definieras som misslyckande att:

   1. Uppnå fullständigt svar efter förstahandsbehandling
   2. Nå åtminstone partiell respons efter andrahandsbehandling eller längre. Anmärkning 2: Försökspersoner måste anses vara olämpliga för hematopoetisk celltransplantation (HCT) under screening på grund av sjukdomsstatus (aktiv sjukdom), samsjukligheter eller andra faktorer; orsaken till att HCT inte är kvalificerad måste tydligt dokumenteras.

3. För dosexpansionsdelen: Försökspersoner med patologiskt bekräftad R/R NHL av den lokala patologen/utredarna inkluderas. De flesta av de inskrivna försökspersonerna är bekräftade med R/R PTCL-subtyp. Lokal histologisk diagnos kommer att användas för att fastställa lämpligheten. Försökspersoner med PTCL är kvalificerade enligt 2016 års klassificering av Världshälsoorganisationen (WHO), inklusive men inte begränsat till följande undertyper:

   1. PTCL, ej annat specificerat.
   2. Anaplastiskt storcelligt lymfom, anaplastiskt lymfomkinas (ALK) positivt
   3. Anaplastiskt storcelligt lymfom, ALK-negativ
   4. Angioimmunoblastiskt T-cellslymfom
   5. Extranodalt NK-/T-cellslymfom, nästyp De försökspersoner som ingår i dosexpansionsdelen bör utvecklas efter behandling med godkända terapier eller som inte har tillgång till godkända eller standardterapier.
4. Eastern Cooperative Oncology Group prestationsstatusskala 0 till 1.
5. Ha en förväntad livslängd på minst 3 månader.
6. Har mätbar sjukdom enligt definitionen av Lugano 2014 kriterier, försökspersoner måste ha mätbara lesioner (nodal lesion med valfri lång diameter > 1,5 cm, eller extranodal lesion med valfri lång diameter > 1,0 cm) (inte obligatoriskt för dosökningsstadiet).
7. Villig att tillhandahålla arkiverade eller färska tumörvävnadsprover som är tillräckliga för EZH2-statusdetektion (ej obligatoriskt).
8. Adekvat organfunktion bedömdes inom 7 dagar före administrering av studieläkemedlet.
9. Benmärgsfunktion: absolut antal neutrofiler (ANC) ≥ 1,0 × 109/L utan stöd för tillväxtfaktorer (filgrastim eller) i minst 14 dagar; Hb ≥ 9,0 g/dL (kan få transfusion), trombocyter ≥ 75 × 109/L (Utvärderad efter minst 7 dagar sedan senaste blodplättstransfusion).
10. Leverfunktion: totalt serumbilirubin ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN) förutom okonjugerad hyperbilirubinemi av Gilberts syndrom; alkaliskt fosfatas (i frånvaro av bensjukdom) ALAT/ASAT ≤ 3,0 × ULN (≤ 5 × ULN om patienten har levermetastaser).
11. Njurfunktion: beräknat kreatininclearance ≥ 60 ml/min (Cockcroft-Gault-metoden).

12. Tid mellan tidigare anticancerbehandling och första dosen av AXT-1003 enligt nedan:

    1. Cytotoxisk kemoterapi - minst 21 dagar eller 3,5 halveringstider av tidigare behandling, beroende på vilket som inträffar senare.
    2. Icke-cytotoxisk kemoterapi (t.ex. hämmare av små molekyler) - minst 14 dagar eller 3,5 halveringstider av tidigare behandling, beroende på vilket som inträffar senare.
    3. Nitrosoureas - Minst 6 veckor eller 3,5 halveringstider av tidigare behandling, beroende på vilket som inträffar senare.
    4. Monoklonala antikroppar - minst 28 dagar
    5. Strålbehandling - Minst 14 dagar från lokal strålbehandling/minst 6 veckor från tidigare radioisotopbehandling/minst 12 veckor från 50 % bäcken- eller total bestrålning av kroppen.
    6. Högdosbehandling med autolog hematopoetisk cellinfusion - minst 60 dagar.
    7. Högdosbehandling med allogen transplantation - Minst 90 dagar (om transplantat mot värdsjukdom [GVHD] är närvarande, måste vara grad < 2) och inga förbjudna mediciner.

    Obs: Från och med cykel 1 dag 1 får försökspersoner inte få mer än 10 mg prednison dagligen (eller motsvarande kortikosteroid) när de används för behandling av lymfomrelaterade symtom, med avsikten att minska i slutet av cykel 1.

13. Manliga försökspersoner måste ha genomgått en framgångsrik vasektomi (med bekräftad azoospermi), eller så måste de och deras kvinnliga partner uppfylla kriterierna ovan (dvs. inte vara i fertil ålder eller använda mycket effektiv preventivmedel och använda kondom under hela studieperioden och i 3 månader efter avbrytande av studieläkemedel). Icke-vasektomiserade manliga försökspersoner måste också gå med på att avstå från att donera spermier från den första dosen av AXT-1003 till 3 månader efter den sista dosen av AXT-1003.

14. Kvinnor får inte vara ammande eller gravida vid screening eller baseline (vilket dokumenterats av ett negativt beta-humant koriongonadotropintest med en minsta känslighet på 25 IE/L eller motsvarande enheter beta-humant koriongonadotropin). En separat baslinjebedömning krävs om ett negativt screeninggraviditetstest erhölls mer än sju dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Alla kvinnor kommer att betraktas som fertila såvida de inte är postmenopausala (minst 12 månader i följd amenorroiska, i lämplig åldersgrupp och utan annan känd eller misstänkt orsak) eller har steriliserats kirurgiskt (dvs. bilateral tubal ligering, total hysterektomi, eller bilateral ooforektomi, allt med operation minst 1 månad före dosering). Kvinnor i fertil ålder får inte ha haft oskyddat samlag inom 30 dagar före studiestart och måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod, från den senaste menstruationen före randomiseringen, under behandlingscyklerna och i 30 dagar (kommer att vara åter uppskattas efter att PK-profilen är känd) efter den sista dosen av studieläkemedlet och har en manlig partner som använder kondom. Mycket effektivt preventivmedel inkluderar:

    1. Dubbla barriärmetoder för preventivmedel som kondom plus diafragma eller cervikal/valvlock med spermiedödande medel.
    2. Placering av en intrauterin enhet.
    3. Etablerade hormonella preventivmedel: oralt, injicerbart eller implantat. Kvinnor som använder hormonella preventivmedel måste ha tagit en stabil dos av samma hormonella preventivmedel i minst 4 veckor före dosering och måste fortsätta att använda samma preventivmedel under studien och i 30 dagar efter att studieläkemedlet avbrutits. Kvinnliga försökspersoner är undantagna från detta krav om de utövar total avhållsamhet eller har en manlig partner som är vasektomerad. Om den för närvarande är abstinent måste försökspersonen gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod enligt beskrivningen ovan om de blir sexuellt aktiva under behandlingscyklerna och i 30 dagar efter att studieläkemedlet avbrutits.
15. Signerad ICF och villig att följa alla aspekter av protokollet.

Exklusions kriterier:

1. Diagnos av prekursor B-cell lymfatisk leukemi/lymfom, prekursor T-cell lymfatisk leukemi/lymfom, prekursor NK cell lymfatisk leukemi/lymfom.
2. Diagnos av KLL, SLL.
3. Diagnos av Burkitt lymfom.
4. Fick behandling med föreningar med samma verkningsmekanism (EZH2-hämmare, EZH1/EZH2-hämmare etc.).
5. Centrala nervsystemets infiltration.
6. Kliniskt signifikant GVHD eller GVHD som kräver systemisk immunsuppressiv profylax eller behandling.

7. Okontrollerad eller betydande kardiovaskulär sjukdom, inklusive:

   1. Bevis på förlängning av QT/QTc-intervall (t.ex. upprepade episoder av QT korrigerat för hjärtfrekvens med Fridericias metod > 470 msek) (genomsnitt av tredubbla bestämningar).
   2. Diagnostiserat eller misstänkt långt QT-syndrom eller känd familjehistoria av långt QT-syndrom.
   3. Historik med kliniskt relevanta ventrikulära arytmier, såsom ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer eller Torsade de Pointes.
   4. Okontrollerad arytmi (patienter med asymtomatisk, kontrollerbar förmaksflimmer kan inkluderas) eller asymtomatisk ihållande ventrikulär takykardi.
   5. Historik av andra eller tredje gradens hjärtblock. Personer med en historia av hjärtblockad kan vara berättigade om de för närvarande har pacemaker och inte har någon historia av svimning eller kliniskt relevant arytmi med pacemaker inom 6 månader före screening.
   6. Hjärtinfarkt inom 6 månader före screening.
   7. Angioplastik eller stentimplantation inom 6 månader före screening.
   8. Okontrollerad angina pectoris inom 6 månader före screening.
   9. New York Heart Association klass 3 eller 4 hjärtsvikt.
   10. Koronar/perifer artär bypass-transplantat inom 6 månader före screening.
   11. Okontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck i vila > 160 mmHg eller diastoliskt blodtryck > 110 mmHg).
   12. Komplett vänster grenblock.
8. Venös trombos eller lungemboli under de senaste 3 månaderna innan behandlingen påbörjas.
9. Större operation inom 4 veckor före den första dosen av studieläkemedlet. Obs: Mindre operationer (t.ex. mindre biopsi av extrakraniell plats, placering av central venkateter, shuntrevision) är tillåten inom 3 veckor före inskrivningen.
10. Känd eller misstänkt överkänslighet mot AXT-1003 eller något av hjälpämnena.
11. Oförmåga att ta oral medicin, eller malabsorptionssyndrom eller något annat okontrollerat gastrointestinalt tillstånd (t.ex. illamående, diarré eller kräkningar) som kan försämra biotillgängligheten av AXT-1003.
12. Användning av kända median eller potenta Cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) inducerare/hämmare eller P glykoprotein (P-gp) hämmare.
13. Försökspersoner som är ovilliga att ta bort sevillaapelsiner, grapefruktjuice och grapefrukt från sin kost.
14. Historik om andra maligniteter före inskrivningen; med undantag för försökspersoner med basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden, livmoderhalscancer in situ eller andra karcinom in situ som har genomgått möjlig läkande behandling och inte har återkommit i sjukdomen inom 5 år sedan behandlingen påbörjades.
15. Alla tidigare behandlingsrelaterade (dvs. kemoterapi, immunterapi, strålterapi, målterapi eller annan klinisk studieterapi) kliniskt signifikanta toxiciteter som inte har försvunnit till grad ≤ 1 per CTCAE version 5.0 eller tidigare behandlingsrelaterade toxiciteter som är kliniskt instabila och kliniskt signifikanta vid tidpunkten för inskrivningen.
16. Aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
17. Har en känd historia av kronisk infektion med hepatit B-virus (hepatit B-ytantigenpositivt) eller hepatit C-virus (detekterbart antihepatit C-cirkulerande viralt RNA).
18. Immunförsvagade patienter, inklusive patienter som är kända för att vara infekterade med humant immunbristvirus och tuberkulos.
19. Kvinnor som är gravida eller ammar.
20. Alla andra allvarliga sjukdomar som, enligt utredarens bedömning, kommer att avsevärt öka risken förknippad med försökspersonens deltagande i denna studie.