Estudio de AXT-1003 en sujetos adultos con linfomas no Hodgkin en recaída/refractarios

Criterios de inclusión:

1. Sujetos femeninos o masculinos de ≥ 18 años.

2. Diagnóstico histopatológico de linfoma no Hodgkin [NHL R/R] en recaída/refractario (excepto CLL/SLL), que han progresado después del tratamiento con terapias aprobadas o que no tienen acceso a terapias estándar o aprobadas.

   Nota 1: Refractario se define como falla en:

   1. Lograr una respuesta completa después de la terapia de primera línea
   2. Alcanzar al menos una respuesta parcial después de la terapia de segunda línea o más allá. Nota 2: los sujetos deben considerarse no elegibles para el trasplante de células hematopoyéticas (HCT) durante la selección debido al estado de la enfermedad (enfermedad activa), comorbilidades u otros factores; el motivo de la no elegibilidad para HCT debe estar claramente documentado.

3. Para la parte de expansión de dosis: se inscriben sujetos con LNH R/R confirmado patológicamente por el patólogo/investigador local. La mayoría de los sujetos inscritos están confirmados con el subtipo R/R PTCL. El diagnóstico histológico local se utilizará para determinar la elegibilidad. Los sujetos con PTCL son elegibles de acuerdo con la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2016, incluidos, entre otros, los siguientes subtipos:

   1. PTCL, no especificado de otra manera.
   2. Linfoma anaplásico de células grandes, quinasa de linfoma anaplásico (ALK) positiva
   3. Linfoma anaplásico de células grandes, ALK negativo
   4. Linfoma angioinmunoblástico de células T
   5. Linfoma extraganglionar de células NK/T, tipo nasal Los sujetos inscritos en la parte de expansión de la dosis deben progresar después del tratamiento con terapias aprobadas o que no tienen acceso a terapias estándar o aprobadas.
4. Escala de estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group de 0 a 1.
5. Tener una esperanza de vida de al menos 3 meses.
6. Tener enfermedad medible según la definición de los criterios de Lugano 2014, los sujetos deben tener lesiones medibles (lesión ganglionar con cualquier diámetro largo > 1,5 cm, o lesión extraganglionar con cualquier diámetro largo > 1,0 cm) (no obligatorio para la etapa de escalada de dosis).
7. Dispuesto a proporcionar muestras de tejido tumoral fresco o archivado que sean suficientes para la detección del estado de EZH2 (no obligatorio).
8. Función adecuada de los órganos evaluada dentro de los 7 días anteriores a la administración del fármaco del estudio.
9. Función de la médula ósea: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,0 × 109/L sin apoyo de factor de crecimiento (filgrastim o) durante al menos 14 días; Hb ≥ 9,0 g/dL (puede recibir transfusión), plaquetas ≥ 75 × 109/L (Evaluado después de al menos 7 días desde la última transfusión de plaquetas).
10. Función hepática: bilirrubina sérica total ≤ 1,5 × límite superior de la normalidad (ULN), excepto por hiperbilirrubinemia no conjugada del síndrome de Gilbert; fosfatasa alcalina (en ausencia de enfermedad ósea) ALT/AST ≤ 3,0 × ULN (≤ 5 × ULN si el sujeto tiene metástasis hepáticas).
11. Función renal: aclaramiento de creatinina calculado ≥ 60 ml/min (método de Cockcroft-Gault).

12. El tiempo entre la terapia anticancerígena previa y la primera dosis de AXT-1003 es el siguiente:

    1. Quimioterapia citotóxica: al menos 21 días o 3,5 vidas medias del tratamiento anterior, lo que ocurra más tarde.
    2. Quimioterapia no citotóxica (p. ej., inhibidor de molécula pequeña): al menos 14 días o 3,5 vidas medias del tratamiento anterior, lo que ocurra más tarde.
    3. Nitrosoureas: al menos 6 semanas o 3,5 vidas medias del tratamiento anterior, lo que ocurra más tarde.
    4. Anticuerpo(s) monoclonal(es)-al menos 28 días
    5. Radioterapia: al menos 14 días desde la radioterapia en el sitio local/al menos 6 semanas desde la terapia previa con radioisótopos/al menos 12 semanas desde el 50 % de irradiación pélvica o corporal total.
    6. Terapia de dosis alta con infusión de células hematopoyéticas autólogas, al menos 60 días.
    7. Terapia de dosis alta con trasplante alogénico: al menos 90 días (si hay enfermedad de injerto contra huésped [EICH], debe ser de grado < 2) y sin medicamentos prohibidos.

    Nota: A partir del Día 1 del Ciclo 1, los sujetos no pueden recibir más de 10 mg de prednisona al día (o un corticosteroide equivalente) cuando se usa para el tratamiento de los síntomas relacionados con el linfoma, con la intención de disminuir al final del Ciclo 1.

13. Los sujetos masculinos deben haberse sometido a una vasectomía exitosa (con azoospermia confirmada), o ellos y su pareja femenina deben cumplir con los criterios anteriores (es decir, no estar en edad fértil o practicar métodos anticonceptivos altamente efectivos y usar un condón durante todo el período del estudio y durante los 3 meses posteriores). interrupción del fármaco del estudio). Los sujetos masculinos no vasectomizados también deben aceptar abstenerse de donar esperma desde la primera dosis de AXT-1003 hasta 3 meses después de la última dosis de AXT-1003.

14. Las mujeres no deben estar lactando ni embarazadas al momento de la selección o al inicio (según lo documentado por una prueba de gonadotropina coriónica humana beta negativa con una sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana beta). Se requiere una evaluación inicial separada si se obtuvo una prueba de detección de embarazo negativa más de siete días antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Todas las mujeres serán consideradas en edad fértil a menos que sean posmenopáusicas (al menos 12 meses consecutivos de amenorrea, en el grupo de edad apropiado y sin otra causa conocida o sospechada) o hayan sido esterilizadas quirúrgicamente (es decir, ligadura de trompas bilateral, histerectomía total o ooforectomía bilateral, todas con cirugía al menos 1 mes antes de la dosificación). Las mujeres en edad fértil no deben haber tenido relaciones sexuales sin protección dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio y deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo, desde el último período menstrual antes de la aleatorización, durante los ciclos de tratamiento y durante 30 días (será volver a estimar después de conocer el perfil farmacocinético) después de la dosis final del fármaco del estudio y tener una pareja masculina que usa preservativo. La anticoncepción altamente efectiva incluye:

    1. Métodos anticonceptivos de doble barrera, como condón más diafragma o capuchón cervical/bóveda con espermicida.
    2. Colocación de un dispositivo intrauterino.
    3. Métodos anticonceptivos hormonales establecidos: oral, inyectable o implante. Las mujeres que usan anticonceptivos hormonales deben haber recibido una dosis estable del mismo producto anticonceptivo hormonal durante al menos 4 semanas antes de la dosificación y deben continuar usando el mismo anticonceptivo durante el estudio y durante 30 días después de la interrupción del fármaco del estudio. Las mujeres quedan exentas de este requisito si practican la abstinencia total o tienen una pareja masculina vasectomizada. Si actualmente está abstinente, el sujeto debe aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo como se describe anteriormente si se vuelve sexualmente activo durante los ciclos de tratamiento y durante 30 días después de la interrupción del fármaco del estudio.
15. Firmado ICF y dispuesto a cumplir con todos los aspectos del protocolo.

Criterio de exclusión:

1. Diagnóstico de leucemia/linfoma linfoblástico de células B precursoras, leucemia/linfoma linfoblástico de células T precursoras, leucemia/linfoma linfoblástico de células NK precursoras.
2. Diagnóstico de LLC, SLL.
3. Diagnóstico del linfoma de Burkitt.
4. Recibió tratamiento con compuestos con el mismo mecanismo de acción (inhibidor de EZH2, inhibidor de EZH1/EZH2, etc.).
5. Infiltración del sistema nervioso central.
6. GVHD clínicamente significativo o GVHD que requiere profilaxis o tratamiento inmunosupresor sistémico.

7. Enfermedad cardiovascular no controlada o significativa, que incluye:

   1. Evidencia de prolongación del intervalo QT/QTc (p. ej., episodios repetidos de QT corregido para la frecuencia cardíaca usando el método de Fridericia > 470 mseg) (promedio de determinaciones por triplicado).
   2. Síndrome de QT largo diagnosticado o sospechado o antecedentes familiares conocidos de síndrome de QT largo.
   3. Antecedentes de arritmias ventriculares clínicamente relevantes, como taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o Torsade de Pointes.
   4. Arritmia no controlada (se pueden inscribir sujetos con fibrilación auricular controlable asintomática) o taquicardia ventricular persistente asintomática.
   5. Antecedentes de bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado. Los sujetos con antecedentes de bloqueo cardíaco pueden ser elegibles si actualmente tienen marcapasos y no tienen antecedentes de desmayos o arritmia clínicamente relevante con marcapasos dentro de los 6 meses anteriores a la selección.
   6. Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la selección.
   7. Angioplastia o implantación de stent craft dentro de los 6 meses anteriores a la selección.
   8. Angina de pecho no controlada en los 6 meses anteriores a la selección.
   9. Insuficiencia cardíaca congestiva de clase 3 o 4 de la New York Heart Association.
   10. Injerto de derivación de arteria coronaria/periférica dentro de los 6 meses anteriores a la selección.
   11. Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica en reposo > 160 mmHg o presión arterial diastólica > 110 mmHg).
   12. Bloqueo completo de rama izquierda.
8. Trombosis venosa o embolismo pulmonar en los últimos 3 meses antes de iniciar el tratamiento.
9. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Nota: Se permite la cirugía menor (p. ej., biopsia menor del sitio extracraneal, colocación de un catéter venoso central, revisión de derivación) dentro de las 3 semanas anteriores a la inscripción.
10. Hipersensibilidad conocida o sospechada a AXT-1003 o a cualquiera de los excipientes.
11. Incapacidad para tomar medicamentos orales, síndrome de malabsorción o cualquier otra afección gastrointestinal no controlada (p. ej., náuseas, diarrea o vómitos) que podría afectar la biodisponibilidad de AXT-1003.
12. Uso de inductores/inhibidores conocidos medianos o potentes del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) o inhibidores de la glicoproteína P (P-gp).
13. Sujetos que no desean eliminar las naranjas de Sevilla, el jugo de toronja y el pomelo de su dieta.
14. Antecedentes de otras neoplasias malignas antes de la inscripción; excepto para sujetos con carcinoma de células basales de piel, carcinoma de células escamosas de piel, carcinoma de cuello uterino in situ u otros carcinomas in situ que se hayan sometido a un posible tratamiento curativo y no tengan recurrencia de la enfermedad dentro de los 5 años desde el inicio del tratamiento.
15. Cualquier toxicidad clínicamente significativa relacionada con el tratamiento previo (es decir, quimioterapia, inmunoterapia, radioterapia, terapia dirigida u otra terapia clínica del estudio) que no se haya resuelto a Grado ≤ 1 según CTCAE versión 5.0 o toxicidades relacionadas con el tratamiento previo que sean clínicamente inestables y clínicamente significativas en el momento de la inscripción.
16. Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
17. Tiene antecedentes conocidos de infección crónica por el virus de la hepatitis B (antígeno de superficie de la hepatitis B positivo) o por el virus de la hepatitis C (ARN viral circulante antihepatítico detectable).
18. Sujetos inmunocomprometidos, incluidos los sujetos que se sabe que están infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana y la tuberculosis.
19. Mujeres que están embarazadas o amamantando.
20. Cualquier otra enfermedad importante que, a juicio del investigador, aumente sustancialmente el riesgo asociado con la participación del sujeto en este estudio.