Studie zu AXT-1003 bei erwachsenen Probanden mit rezidivierten/refraktären Non-Hodgkin-Lymphomen

Einschlusskriterien:

1. Weibliche oder männliche Probanden im Alter von ≥ 18 Jahren.

2. Histopathologische Diagnose von rezidiviertem/refraktärem Non-Hodgkin-Lymphom [R/R NHL] (außer CLL/SLL), bei denen nach der Behandlung mit zugelassenen Therapien eine Progression aufgetreten ist oder die keinen Zugang zu zugelassenen oder Standardtherapien haben.

   Anmerkung 1: Feuerfest ist definiert als Versagen von:

   1. Erzielen Sie nach der Erstlinientherapie ein vollständiges Ansprechen
   2. Erzielen Sie nach der Zweitlinientherapie oder darüber hinaus zumindest ein teilweises Ansprechen. Hinweis 2: Die Probanden müssen während des Screenings aufgrund ihres Krankheitsstatus (aktive Krankheit), Komorbiditäten oder anderer Faktoren als für eine hämatopoetische Zelltransplantation (HCT) unzulässig angesehen werden. Der Grund für die Sperrung von HCT muss klar dokumentiert werden.

3. Für den Dosiserweiterungsteil: Probanden mit pathologisch bestätigtem R/R NHL durch den örtlichen Pathologen/Ermittler werden eingeschrieben. Bei den meisten eingeschriebenen Probanden wurde der R/R-PTCL-Subtyp bestätigt. Zur Feststellung der Eignung wird eine lokale histologische Diagnose herangezogen. Probanden mit PTCL sind gemäß der Klassifizierung der Weltgesundheitsorganisation (WHO) von 2016 berechtigt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Untertypen:

   1. PTCL, nicht anders angegeben.
   2. Anaplastisches großzelliges Lymphom, anaplastische Lymphomkinase (ALK) positiv
   3. Anaplastisches großzelliges Lymphom, ALK-negativ
   4. Angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom
   5. Extranodales NK-/T-Zell-Lymphom, nasaler Typ. Die Probanden, die in den Dosiserweiterungsteil aufgenommen werden, sollten nach der Behandlung mit zugelassenen Therapien fortgeschritten sein oder keinen Zugang zu zugelassenen oder Standardtherapien haben.
4. Leistungsstatusskala der Eastern Cooperative Oncology Group von 0 bis 1.
5. Sie haben eine Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.
6. Die Probanden haben eine messbare Erkrankung gemäß den Lugano-Kriterien von 2014 und müssen messbare Läsionen aufweisen (Knotenläsion mit einem beliebigen langen Durchmesser > 1,5 cm oder extranodale Läsion mit einem beliebigen langen Durchmesser > 1,0 cm) (nicht zwingend erforderlich für die Dosissteigerungsphase).
7. Bereit, archivierte oder frische Tumorgewebeproben bereitzustellen, die für die EZH2-Statuserkennung ausreichend sind (nicht obligatorisch).
8. Angemessene Organfunktion wurde innerhalb von 7 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments beurteilt.
9. Knochenmarksfunktion: absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 × 109/l ohne Wachstumsfaktorunterstützung (Filgrastim oder) für mindestens 14 Tage; Hb ≥ 9,0 g/dl (kann eine Transfusion erhalten), Blutplättchen ≥ 75 × 109/l (bewertet nach mindestens 7 Tagen seit der letzten Blutplättchentransfusion).
10. Leberfunktion: Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer bei unkonjugierter Hyperbilirubinämie des Gilbert-Syndroms; alkalische Phosphatase (ohne Knochenerkrankung) ALT/AST ≤ 3,0 × ULN (≤ 5 × ULN, wenn das Subjekt Lebermetastasen hat).
11. Nierenfunktion: berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min (Cockcroft-Gault-Methode).

12. Zeit zwischen vorheriger Krebstherapie und der ersten Dosis von AXT-1003 wie folgt:

    1. Zytotoxische Chemotherapie – mindestens 21 Tage oder 3,5 Halbwertszeiten der vorherigen Behandlung, je nachdem, was später eintritt.
    2. Nicht-zytotoxische Chemotherapie (z. B. niedermolekularer Inhibitor) – mindestens 14 Tage oder 3,5 Halbwertszeiten der vorherigen Behandlung, je nachdem, was später eintritt.
    3. Nitrosoharnstoffe – Mindestens 6 Wochen oder 3,5 Halbwertszeiten der vorherigen Behandlung, je nachdem, was später eintritt.
    4. Monoklonale(r) Antikörper – mindestens 28 Tage
    5. Strahlentherapie – Mindestens 14 Tage nach lokaler Strahlentherapie/mindestens 6 Wochen nach vorheriger Radioisotopentherapie/mindestens 12 Wochen nach 50 % Becken- oder Ganzkörperbestrahlung.
    6. Hochdosistherapie mit autologer hämatopoetischer Zellinfusion – mindestens 60 Tage.
    7. Hochdosistherapie mit allogener Transplantation – mindestens 90 Tage (bei Vorliegen einer Graft-versus-Host-Krankheit [GVHD] muss Grad < 2 vorliegen) und keine verbotenen Medikamente.

    Hinweis: Ab Tag 1 von Zyklus 1 dürfen die Probanden nicht mehr als 10 mg Prednison täglich (oder ein gleichwertiges Kortikosteroid) erhalten, wenn es zur Behandlung von Lymphom-Symptomen verwendet wird, mit der Absicht, die Dosis bis zum Ende von Zyklus 1 zu reduzieren.

13. Männliche Probanden müssen eine erfolgreiche Vasektomie (mit bestätigter Azoospermie) hinter sich haben oder sie und ihre Partnerin müssen die oben genannten Kriterien erfüllen (d. h. nicht im gebärfähigen Alter sein oder eine hochwirksame Empfängnisverhütung praktizieren und während des gesamten Studienzeitraums und drei Monate danach ein Kondom verwenden). Absetzen des Studienmedikaments). Nicht-vasektomierte männliche Probanden müssen außerdem zustimmen, ab der ersten AXT-1003-Dosis bis 3 Monate nach der letzten AXT-1003-Dosis kein Sperma zu spenden.

14. Weibchen dürfen zum Screening oder zu Studienbeginn weder stillen noch schwanger sein (dokumentiert durch einen negativen Beta-Human-Choriongonadotropin-Test mit einer Mindestempfindlichkeit von 25 IU/L oder äquivalenten Einheiten Beta-Human-Choriongonadotropin). Eine separate Basisbewertung ist erforderlich, wenn mehr als sieben Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments ein negativer Schwangerschaftstest durchgeführt wurde. Alle Frauen gelten als gebärfähig, es sei denn, sie befinden sich in der Postmenopause (mindestens 12 Monate hintereinander amenorrhoisch, in der entsprechenden Altersgruppe und ohne andere bekannte oder vermutete Ursache) oder wurden chirurgisch sterilisiert (z. B. bilaterale Tubenligatur, totale Hysterektomie usw.). bilaterale Oophorektomie, alle mit Operation mindestens 1 Monat vor der Dosierung). Frauen im gebärfähigen Alter dürfen innerhalb von 30 Tagen vor Studienbeginn keinen ungeschützten Geschlechtsverkehr gehabt haben und müssen der Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode zustimmen, und zwar ab der letzten Menstruationsperiode vor der Randomisierung, während der Behandlungszyklen und für 30 Tage (werden). neu geschätzt, nachdem das PK-Profil bekannt ist) nach der letzten Dosis des Studienmedikaments und haben einen männlichen Partner, der ein Kondom benutzt. Zu einer hochwirksamen Empfängnisverhütung gehören:

    1. Doppelbarriere-Verhütungsmethoden wie Kondom plus Diaphragma oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappe mit Spermizid.
    2. Platzierung eines Intrauterinpessars.
    3. Etablierte hormonelle Verhütungsmethoden: oral, injizierbar oder implantiert. Frauen, die hormonelle Verhütungsmittel anwenden, müssen vor der Einnahme mindestens 4 Wochen lang eine stabile Dosis desselben hormonellen Verhütungsmittels eingenommen haben und müssen während der Studie und 30 Tage nach Absetzen des Studienmedikaments weiterhin dasselbe Verhütungsmittel anwenden. Weibliche Probanden sind von dieser Anforderung ausgenommen, wenn sie völlige Abstinenz praktizieren oder einen männlichen Partner haben, der einer Vasektomie unterzogen wurde. Wenn die Person derzeit abstinent ist, muss sie der Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode wie oben beschrieben zustimmen, wenn sie während der Behandlungszyklen und für 30 Tage nach Absetzen des Studienmedikaments sexuell aktiv wird.
15. Unterzeichnetes ICF und bereit, alle Aspekte des Protokolls einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Diagnose von Vorläufer-B-Zell-lymphoblastischer Leukämie/Lymphom, Vorläufer-T-Zell-lymphoblastischer Leukämie/Lymphom, Vorläufer-NK-Zell-lymphoblastischer Leukämie/Lymphom.
2. Diagnose von CLL, SLL.
3. Diagnose eines Burkitt-Lymphoms.
4. Wurde mit Verbindungen mit demselben Wirkmechanismus behandelt (EZH2-Inhibitor, EZH1/EZH2-Inhibitor usw.).
5. Infiltration des Zentralnervensystems.
6. Klinisch signifikante GVHD oder GVHD, die eine systemische immunsuppressive Prophylaxe oder Behandlung erfordert.

7. Unkontrollierte oder schwerwiegende Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich:

   1. Hinweise auf eine Verlängerung des QT/QTc-Intervalls (z. B. wiederholte QT-Episoden, korrigiert um die Herzfrequenz mit der Fridericia-Methode > 470 ms) (Durchschnitt von dreifachen Bestimmungen).
   2. Diagnostiziertes oder vermutetes Long-QT-Syndrom oder bekanntes Familienanamnese eines Long-QT-Syndroms.
   3. Vorgeschichte klinisch relevanter ventrikulärer Arrhythmien wie ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern oder Torsade de Pointes.
   4. Unkontrollierte Arrhythmie (Personen mit asymptomatischem, kontrollierbarem Vorhofflimmern können eingeschlossen werden) oder asymptomatische anhaltende ventrikuläre Tachykardie.
   5. Vorgeschichte eines Herzblocks zweiten oder dritten Grades. Personen mit Herzblockaden in der Vorgeschichte können teilnahmeberechtigt sein, wenn sie derzeit Herzschrittmacher tragen und in den letzten 6 Monaten vor dem Screening keine Ohnmacht oder klinisch relevante Herzrhythmusstörungen mit Herzschrittmachern aufgetreten sind.
   6. Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.
   7. Angioplastie oder Stent-Craft-Implantation innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.
   8. Unkontrollierte Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.
   9. Herzinsuffizienz der Klasse 3 oder 4 der New York Heart Association.
   10. Koronar-/periphere Arterien-Bypass-Transplantation innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.
   11. Unkontrollierte Hypertonie (systolischer Ruheblutdruck > 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 110 mmHg).
   12. Kompletter Linksschenkelblock.
8. Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb der letzten 3 Monate vor Behandlungsbeginn.
9. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Hinweis: Kleinere chirurgische Eingriffe (z. B. eine geringfügige Biopsie der extrakraniellen Stelle, Platzierung eines Zentralvenenkatheters, Shunt-Revision) sind innerhalb von 3 Wochen vor der Einschreibung zulässig.
10. Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegen AXT-1003 oder einen der sonstigen Bestandteile.
11. Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen, Malabsorptionssyndrom oder andere unkontrollierte Magen-Darm-Erkrankungen (z. B. Übelkeit, Durchfall oder Erbrechen), die die Bioverfügbarkeit von AXT-1003 beeinträchtigen könnten.
12. Verwendung bekannter mittlerer oder wirksamer Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)-Induktoren/Inhibitoren oder P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitoren.
13. Personen, die nicht bereit sind, Sevilla-Orangen, Grapefruitsaft und Grapefruits aus ihrer Ernährung zu streichen.
14. Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen vor der Einschreibung; mit Ausnahme von Patienten mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, Zervixkarzinom in situ oder anderen Karzinomen in situ, die sich möglicherweise einer kurativen Behandlung unterzogen haben und innerhalb von 5 Jahren nach Beginn der Behandlung kein erneutes Auftreten der Krankheit erlitten haben.
15. Alle früheren behandlungsbedingten (d. h. Chemotherapie, Immuntherapie, Strahlentherapie, Zieltherapie oder andere klinische Studientherapie) klinisch signifikanten Toxizitäten, die nicht auf Grad ≤ 1 gemäß CTCAE Version 5.0 abgeklungen sind, oder frühere behandlungsbedingte Toxizitäten, die klinisch instabil und klinisch signifikant sind zum Zeitpunkt der Anmeldung.
16. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
17. Hat eine bekannte Vorgeschichte einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (Hepatitis-B-Oberflächenantigen-positiv) oder dem Hepatitis-C-Virus (nachweisbare antihepatitische C-zirkulierende virale RNA).
18. Immungeschwächte Personen, einschließlich Personen, von denen bekannt ist, dass sie mit dem humanen Immundefizienzvirus und Tuberkulose infiziert sind.
19. Frauen, die schwanger sind oder stillen.
20. Jede andere schwere Krankheit, die nach Einschätzung des Prüfers das mit der Teilnahme des Probanden an dieser Studie verbundene Risiko erheblich erhöht.