Studio di AXT-1003 in soggetti adulti con linfomi non Hodgkin recidivanti/refrattari

Criterio di inclusione:

1. Soggetti di sesso femminile o maschile di età ≥ 18 anni.

2. Diagnosi istopatologica di linfoma non-Hodgkin recidivato/refrattario [R/R NHL] (ad eccezione di CLL/SLL), che sono progrediti dopo il trattamento con terapie approvate o che non hanno accesso a terapie approvate o standard.

   Nota 1: Si definisce refrattario l'incapacità di:

   1. Ottenere una risposta completa dopo la terapia di prima linea
   2. Raggiungere almeno una risposta parziale dopo la terapia di seconda linea o oltre. Nota 2: i soggetti devono essere considerati non idonei al trapianto di cellule ematopoietiche (HCT) durante lo screening a causa dello stato della malattia (malattia attiva), comorbidità o altri fattori; il motivo dell'inammissibilità dell'HCT deve essere chiaramente documentato.

3. Per la parte relativa all'espansione della dose: sono arruolati soggetti con NHL R/R patologicamente confermato dal patologo/investigatore locale. La maggior parte dei soggetti arruolati è confermata con il sottotipo R/R PTCL. La diagnosi istologica locale sarà utilizzata per la determinazione dell'ammissibilità. I soggetti con PTCL sono idonei secondo la classificazione dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) del 2016, inclusi ma non limitati ai seguenti sottotipi:

   1. PTCL, non altrimenti specificato.
   2. Linfoma anaplastico a grandi cellule, chinasi del linfoma anaplastico (ALK) positivo
   3. Linfoma anaplastico a grandi cellule, ALK negativo
   4. Linfoma angioimmunoblastico a cellule T
   5. Linfoma extranodale a cellule NK/T, tipo nasale I soggetti arruolati nella parte di espansione della dose devono essere in progressione dopo il trattamento con terapie approvate o che non hanno accesso a terapie approvate o standard.
4. Scala dello stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group da 0 a 1.
5. Avere un'aspettativa di vita di almeno 3 mesi.
6. Avere una malattia misurabile come definito dai criteri di Lugano 2014, i soggetti devono avere lesioni misurabili (lesione linfonodale con qualsiasi diametro lungo > 1,5 cm o lesione extranodale con qualsiasi diametro lungo > 1,0 cm) (non obbligatorio per la fase di aumento della dose).
7. Disponibilità a fornire campioni di tessuto tumorale archiviati o freschi sufficienti per il rilevamento dello stato EZH2 (non obbligatorio).
8. Adeguata funzione d'organo valutata entro 7 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio.
9. Funzione del midollo osseo: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 × 109/L senza supporto del fattore di crescita (filgrastim o) per almeno 14 giorni; Hb ≥ 9,0 g/dL (può ricevere trasfusioni), piastrine ≥ 75 × 109/L (valutate dopo almeno 7 giorni dall'ultima trasfusione di piastrine).
10. Funzionalità epatica: bilirubina totale sierica ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN) ad eccezione dell'iperbilirubinemia non coniugata della sindrome di Gilbert; fosfatasi alcalina (in assenza di malattia ossea) ALT/AST ≤ 3,0 × ULN (≤ 5 × ULN se il soggetto ha metastasi epatiche).
11. Funzionalità renale: clearance della creatinina calcolata ≥ 60 mL/min (metodo di Cockcroft-Gault).

12. Tempo tra la precedente terapia antitumorale e la prima dose di AXT-1003 come di seguito:

    1. Chemioterapia citotossica: almeno 21 giorni o 3,5 emivite del trattamento precedente, a seconda di quale evento si verifichi successivamente.
    2. Chemioterapia non citotossica (p. es., inibitore di piccole molecole) - almeno 14 giorni o 3,5 emivite del trattamento precedente, a seconda di quale evento si verifichi successivamente.
    3. Nitrosoureas-Almeno 6 settimane o 3,5 emivite del trattamento precedente, a seconda di quale evento si verifichi successivamente.
    4. Anticorpi monoclonali: almeno 28 giorni
    5. Radioterapia: almeno 14 giorni dalla radioterapia del sito locale/almeno 6 settimane dalla precedente terapia con radioisotopi/almeno 12 settimane dal 50% di irradiazione pelvica o totale del corpo.
    6. Terapia ad alte dosi con infusione di cellule emopoietiche autologhe - almeno 60 giorni.
    7. Terapia ad alte dosi con trapianto allogenico: almeno 90 giorni (se è presente la malattia del trapianto contro l'ospite [GVHD], deve essere di grado <2) e nessun farmaco proibito.

    Nota: a partire dal Giorno 1 del Ciclo 1, i soggetti non possono ricevere più di 10 mg di prednisone al giorno (o corticosteroide equivalente) se utilizzati per il trattamento dei sintomi correlati al linfoma, con l'intento di diminuire entro la fine del Ciclo 1.

13. I soggetti di sesso maschile devono aver subito con successo una vasectomia (con azoospermia confermata), oppure loro e la loro partner devono soddisfare i criteri di cui sopra (vale a dire, non essere potenzialmente fertili o praticare una contraccezione altamente efficace e utilizzare un preservativo per tutto il periodo dello studio e per 3 mesi dopo sospensione del farmaco oggetto dello studio). I soggetti maschi non vasectomizzati devono inoltre accettare di astenersi dal donare lo sperma dalla prima dose di AXT-1003 fino a 3 mesi dopo l'ultima dose di AXT-1003.

14. Le femmine non devono essere in allattamento o in stato di gravidanza allo screening o al basale (come documentato da un test della beta-gonadotropina corionica umana negativo con una sensibilità minima di 25 UI/L o unità equivalenti di beta-gonadotropina corionica umana). È richiesta una valutazione di base separata se è stato ottenuto un test di gravidanza di screening negativo più di sette giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. Tutte le donne saranno considerate potenzialmente fertili a meno che non siano in postmenopausa (almeno 12 mesi consecutivi di amenorrea, nella fascia di età appropriata e senza altra causa nota o sospetta) o siano state sterilizzate chirurgicamente (ad esempio, legatura bilaterale delle tube, isterectomia totale o ovariectomia bilaterale, tutte con intervento chirurgico almeno 1 mese prima della somministrazione). Le donne in età fertile non devono aver avuto rapporti sessuali non protetti nei 30 giorni precedenti l'ingresso nello studio e devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace, dall'ultimo periodo mestruale prima della randomizzazione, durante i cicli di trattamento e per 30 giorni (saranno essere stimata dopo che il profilo farmacocinetico è noto) dopo la dose finale del farmaco oggetto dello studio e avere un partner maschile che utilizza il preservativo. La contraccezione altamente efficace include:

    1. Metodi contraccettivi a doppia barriera come preservativo più diaframma o cappuccio cervicale/cappa con spermicida.
    2. Posizionamento di un dispositivo intrauterino.
    3. Metodi contraccettivi ormonali consolidati: orale, iniettabile o implantare. Le donne che usano contraccettivi ormonali devono aver assunto una dose stabile dello stesso prodotto contraccettivo ormonale per almeno 4 settimane prima della somministrazione e devono continuare a utilizzare lo stesso contraccettivo durante lo studio e per 30 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio. Soggetti di sesso femminile esentati da tale obbligo se praticano l'astinenza totale o hanno un partner maschile vasectomizzato. Se attualmente astinente, il soggetto deve accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace come descritto sopra se diventa sessualmente attivo durante i cicli di trattamento e per 30 giorni dopo l'interruzione del farmaco oggetto dello studio.
15. Firmato ICF e disposto a rispettare tutti gli aspetti del protocollo.

Criteri di esclusione:

1. Diagnosi di leucemia/linfoma linfoblastico precursore delle cellule B, leucemia/linfoma linfoblastico precursore delle cellule T, leucemia/linfoma linfoblastico precursore delle cellule NK.
2. Diagnosi di LLC, SLL.
3. Diagnosi di linfoma di Burkitt.
4. Trattamento ricevuto con composti con lo stesso meccanismo d'azione (inibitore EZH2, inibitore EZH1/EZH2 ecc.).
5. Infiltrazione del sistema nervoso centrale.
6. GVHD clinicamente significativo o GVHD che richiede profilassi o trattamento immunosoppressivo sistemico.

7. Malattie cardiovascolari non controllate o significative, tra cui:

   1. Evidenza di prolungamento dell'intervallo QT/QTc (p. es., ripetuti episodi di QT corretti per la frequenza cardiaca utilizzando il metodo di Fridericia > 470 msec) (media delle determinazioni in triplo).
   2. Sindrome del QT lungo diagnosticata o sospetta o storia familiare nota di sindrome del QT lungo.
   3. Anamnesi di aritmie ventricolari clinicamente rilevanti, come tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o torsione di punta.
   4. Aritmia non controllata (possono essere arruolati soggetti con fibrillazione atriale asintomatica e controllabile) o tachicardia ventricolare persistente asintomatica.
   5. Storia di blocco cardiaco di secondo o terzo grado. I soggetti con una storia di blocco cardiaco possono essere idonei se attualmente sono portatori di pacemaker e non hanno una storia di svenimento o aritmia clinicamente rilevante con pacemaker nei 6 mesi precedenti lo screening.
   6. Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dello screening.
   7. Angioplastica o impianto di stent entro 6 mesi prima dello screening.
   8. Angina pectoris incontrollata entro 6 mesi prima dello screening.
   9. Insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 della New York Heart Association.
   10. Innesto di bypass coronarico/periferico entro 6 mesi prima dello screening.
   11. Ipertensione incontrollata (pressione arteriosa sistolica a riposo > 160 mmHg o pressione arteriosa diastolica > 110 mmHg).
   12. Blocco di branca sinistro completo.
8. Trombosi venosa o embolia polmonare negli ultimi 3 mesi prima dell'inizio del trattamento.
9. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. Nota: la chirurgia minore (ad es. Biopsia minore del sito extracranico, posizionamento del catetere venoso centrale, revisione dello shunt) è consentita entro 3 settimane prima dell'arruolamento.
10. Ipersensibilità nota o sospetta all'AXT-1003 o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
11. Incapacità di assumere farmaci per via orale, o sindrome da malassorbimento o qualsiasi altra condizione gastrointestinale incontrollata (ad esempio nausea, diarrea o vomito) che potrebbe compromettere la biodisponibilità di AXT-1003.
12. Uso di induttori/inibitori mediani o potenti noti del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) o inibitori della glicoproteina P (P-gp).
13. Soggetti non disposti a rimuovere arance di Siviglia, succo di pompelmo e pompelmo dalla loro dieta.
14. Storia di altri tumori maligni prima dell'arruolamento; ad eccezione dei soggetti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma cervicale in situ o altri carcinomi in situ che hanno subito un possibile trattamento curativo e non hanno recidiva di malattia entro 5 anni dall'inizio del trattamento.
15. Eventuali tossicità clinicamente significative correlate al trattamento precedente (ad es. chemioterapia, immunoterapia, radioterapia, terapia target o altra terapia clinica dello studio) che non si sono risolte al grado ≤ 1 per CTCAE versione 5.0 o tossicità correlate al trattamento precedente che sono clinicamente instabili e clinicamente significative al momento dell'iscrizione.
16. Infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
17. - Ha una storia nota di infezione cronica da virus dell'epatite B (antigene di superficie dell'epatite B positivo) o virus dell'epatite C (RNA virale circolante antiepatitico C rilevabile).
18. Soggetti immunocompromessi, inclusi soggetti noti per essere infetti da virus dell'immunodeficienza umana e tubercolosi.
19. Donne in gravidanza o allattamento.
20. Qualsiasi altra grave malattia che, a giudizio dello sperimentatore, aumenterà sostanzialmente il rischio associato alla partecipazione del soggetto a questo studio.