Studie van AXT-1003 bij volwassen proefpersonen met recidiverende/refractaire non-Hodgkin-lymfomen

Inclusiecriteria:

1. Vrouwelijke of mannelijke proefpersonen van ≥ 18 jaar.

2. Histopathologische diagnose van recidiverend/refractair non-Hodgkin-lymfoom [R/R NHL] (behalve CLL/SLL), bij wie progressie is opgetreden na behandeling met goedgekeurde therapieën of die geen toegang hebben tot goedgekeurde of standaardtherapieën.

   Opmerking 1: Refractair wordt gedefinieerd als het niet kunnen:

   1. Bereik volledige respons na eerstelijnsbehandeling
   2. Bereik ten minste gedeeltelijke respons na tweedelijnsbehandeling of daarna. Opmerking 2: proefpersonen moeten worden beschouwd als hematopoëtische celtransplantatie (HCT) die tijdens de screening niet in aanmerking komen vanwege ziektestatus (actieve ziekte), comorbiditeit of andere factoren; de reden voor het niet in aanmerking komen voor HCT moet duidelijk worden gedocumenteerd.

3. Voor deel dosisuitbreiding: Proefpersonen met pathologisch bevestigde R/R NHL door de lokale patholoog/onderzoekers worden ingeschreven. De meeste ingeschreven proefpersonen zijn bevestigd met het R/R PTCL-subtype. Lokale histologische diagnose zal worden gebruikt voor het bepalen van geschiktheid. Proefpersonen met PTCL komen in aanmerking volgens de classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) van 2016, inclusief maar niet beperkt tot de volgende subtypen:

   1. PTCL, niet anders gespecificeerd.
   2. Anaplastisch grootcellig lymfoom, anaplastisch lymfoomkinase (ALK) positief
   3. Anaplastisch grootcellig lymfoom, ALK-negatief
   4. Angioimmunoblastisch T-cellymfoom
   5. Extranodaal NK-/T-cellymfoom, nasaal type Bij de proefpersonen die deelnamen aan het dosisuitbreidingsgedeelte moet progressie worden gemaakt na behandeling met goedgekeurde therapieën of die geen toegang hebben tot goedgekeurde of standaardtherapieën.
4. Eastern Cooperative Oncology Group prestatiestatusschaal 0 tot 1.
5. Heb een levensverwachting van minimaal 3 maanden.
6. Meetbare ziekte hebben zoals gedefinieerd door Lugano 2014-criteria, proefpersonen moeten meetbare laesies hebben (nodale laesie met een lange diameter > 1,5 cm, of extranodale laesie met een lange diameter > 1,0 cm) (niet verplicht voor de dosisescalatiefase).
7. Bereid om gearchiveerde of verse tumorweefselmonsters te verstrekken die voldoende zijn voor detectie van de EZH2-status (niet verplicht).
8. Adequate orgaanfunctie beoordeeld binnen 7 dagen voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
9. Beenmergfunctie: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,0 × 109/l zonder groeifactorondersteuning (filgrastim of) gedurende ten minste 14 dagen; Hb ≥ 9,0 g/dl (kan een transfusie krijgen), bloedplaatjes ≥ 75 × 109/l (beoordeeld na ten minste 7 dagen sinds de laatste bloedplaatjestransfusie).
10. Leverfunctie: serum totaal bilirubine ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN) behalve ongeconjugeerde hyperbilirubinemie van het syndroom van Gilbert; alkalische fosfatase (bij afwezigheid van botziekte) ALAT/ASAT ≤ 3,0 × ULN (≤ 5 × ULN als proefpersoon levermetastasen heeft).
11. Nierfunctie: berekende creatinineklaring ≥ 60 ml/min (methode Cockcroft-Gault).

12. Tijd tussen eerdere behandeling tegen kanker en de eerste dosis AXT-1003 zoals hieronder:

    1. Cytotoxische chemotherapie - ten minste 21 dagen of 3,5 halfwaardetijden van eerdere behandeling, afhankelijk van wat later komt.
    2. Niet-cytotoxische chemotherapie (bijv. kleinmoleculige remmer) - ten minste 14 dagen of 3,5 halfwaardetijden van eerdere behandeling, afhankelijk van welke later komt.
    3. Nitrosureas-Ten minste 6 weken of 3,5 halfwaardetijden van eerdere behandeling, afhankelijk van wat zich later voordoet.
    4. Monoklonaal antilichaam(en) - minimaal 28 dagen
    5. Radiotherapie - Minstens 14 dagen na lokale bestralingstherapie / ten minste 6 weken na eerdere radio-isotopentherapie / ten minste 12 weken na 50% bestraling van het bekken of het hele lichaam.
    6. Hoge dosistherapie met autologe hematopoëtische celinfusie - minimaal 60 dagen.
    7. Hoge dosis therapie met allogene transplantatie - Ten minste 90 dagen (indien graft-versus-hostziekte [GVHD] aanwezig is, moet Graad < 2 zijn) en geen verboden medicatie.

    Opmerking: vanaf dag 1 van cyclus 1 mogen proefpersonen niet meer dan 10 mg prednison per dag (of equivalente corticosteroïde) krijgen bij gebruik voor de behandeling van lymfoomgerelateerde symptomen, met de bedoeling af te bouwen tegen het einde van cyclus 1.

13. Mannelijke proefpersonen moeten een succesvolle vasectomie hebben ondergaan (met bevestigde azoöspermie), of zij en hun vrouwelijke partner moeten aan de bovenstaande criteria voldoen (dwz niet zwanger kunnen worden of zeer effectieve anticonceptie toepassen en een condoom gebruiken gedurende de onderzoeksperiode en gedurende 3 maanden daarna stopzetting van het studiegeneesmiddel). Mannelijke proefpersonen die geen vasectomie hebben ondergaan, moeten er ook mee instemmen af ​​te zien van het doneren van sperma vanaf de eerste dosis AXT-1003 tot 3 maanden na de laatste dosis AXT-1003.

14. Vrouwen mogen geen borstvoeding geven of zwanger zijn bij de screening of baseline (zoals gedocumenteerd door een negatieve bèta-humaan choriongonadotrofinetest met een minimale gevoeligheid van 25 IU/L of equivalente eenheden bèta-humaan choriongonadotrofine). Een afzonderlijke nulmeting is vereist als een negatieve zwangerschapstest meer dan zeven dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel is verkregen. Alle vrouwtjes worden beschouwd als vruchtbaar, tenzij ze postmenopauzaal zijn (minstens 12 opeenvolgende maanden amenorroïsch, in de juiste leeftijdsgroep, en zonder andere bekende of vermoedelijke oorzaak) of chirurgisch zijn gesteriliseerd (dwz bilaterale afbinding van de eileiders, totale hysterectomie of bilaterale ovariëctomie, allemaal met een operatie minstens 1 maand voor toediening). Vrouwen in de vruchtbare leeftijd mogen geen onbeschermde geslachtsgemeenschap hebben gehad binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie en moeten ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de laatste menstruatieperiode voorafgaand aan randomisatie, tijdens behandelingscycli en gedurende 30 dagen (zal worden opnieuw geschat nadat PK-profiel bekend is) na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel en een mannelijke partner hebben die een condoom gebruikt. Zeer effectieve anticonceptie omvat:

    1. Anticonceptiemethoden met dubbele barrière, zoals condoom plus pessarium of cervicaal kapje met zaaddodend middel.
    2. Plaatsing van een spiraaltje.
    3. Gevestigde hormonale anticonceptiemethoden: oraal, injecteerbaar of implantaat. Vrouwen die hormonale anticonceptiva gebruiken, moeten gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de dosering een stabiele dosis van hetzelfde hormonale anticonceptiemiddel hebben gebruikt en moeten hetzelfde anticonceptiemiddel blijven gebruiken tijdens de studie en gedurende 30 dagen na stopzetting van de studiemedicatie. Vrouwelijke proefpersonen zijn vrijgesteld van deze vereiste als ze totale onthouding beoefenen of een mannelijke partner hebben die gesteriliseerd is. Als de proefpersoon momenteel onthoudt, moet hij ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken, zoals hierboven beschreven, als hij seksueel actief wordt tijdens de behandelingscycli en gedurende 30 dagen na stopzetting van de studiemedicatie.
15. ICF ondertekend en bereid om te voldoen aan alle aspecten van het protocol.

Uitsluitingscriteria:

1. Diagnose van voorloper B-cel lymfoblastische leukemie/lymfoom, voorloper T-cel lymfoblastische leukemie/lymfoom, voorloper NK-cel lymfoblastische leukemie/lymfoom.
2. Diagnose van CLL, SLL.
3. Diagnose van Burkitt-lymfoom.
4. Kreeg een behandeling met verbindingen met hetzelfde werkingsmechanisme (EZH2-remmer, EZH1/EZH2-remmer enz.).
5. Infiltratie van het centrale zenuwstelsel.
6. Klinisch significante GVHD of GVHD die systemische immunosuppressieve profylaxe of behandeling vereist.

7. Ongecontroleerde of significante hart- en vaatziekten, waaronder:

   1. Bewijs van verlenging van het QT/QTc-interval (bijv. herhaalde QT-episodes gecorrigeerd voor hartslag volgens de methode van Fridericia > 470 msec) (gemiddelde van drievoudige bepalingen).
   2. Gediagnosticeerd of vermoed lang QT-syndroom of bekende familiegeschiedenis van lang QT-syndroom.
   3. Geschiedenis van klinisch relevante ventriculaire aritmieën, zoals ventriculaire tachycardie, ventrikelfibrillatie of torsade de pointes.
   4. Ongecontroleerde aritmie (proefpersonen met asymptomatische, beheersbare atriale fibrillatie kunnen worden ingeschreven) of asymptomatische aanhoudende ventriculaire tachycardie.
   5. Geschiedenis van tweede- of derdegraads hartblok. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van hartblok kunnen in aanmerking komen als ze momenteel pacemakers hebben en geen voorgeschiedenis hebben van flauwvallen of klinisch relevante aritmie met pacemakers binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening.
   6. Myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening.
   7. Angioplastiek of implantatie van een stentcraft binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening.
   8. Ongecontroleerde angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening.
   9. New York Heart Association Klasse 3 of 4 congestief hartfalen.
   10. Bypasstransplantaat van kransslagader/perifere slagader binnen 6 maanden voorafgaand aan screening.
   11. Ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk in rust > 160 mmHg of diastolische bloeddruk > 110 mmHg).
   12. Compleet linker bundeltakblok.
8. Veneuze trombose of longembolie in de laatste 3 maanden voor aanvang van de behandeling.
9. Grote operatie binnen 4 weken voor de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Opmerking: Kleine chirurgische ingrepen (bijv. kleine biopsie van een extracraniale plaats, plaatsing van een centraal veneuze katheter, revisie van een shunt) zijn toegestaan ​​binnen 3 weken voorafgaand aan inschrijving.
10. Bekende of vermoede overgevoeligheid voor AXT-1003 of een van de hulpstoffen.
11. Onvermogen om orale medicatie in te nemen, of malabsorptiesyndroom of enige andere ongecontroleerde gastro-intestinale aandoening (bijv. Misselijkheid, diarree of braken) die de biologische beschikbaarheid van AXT-1003 zou kunnen aantasten.
12. Gebruik van bekende mediane of krachtige cytochroom P450 3A4 (CYP3A4)-inductoren/remmers of P-glycoproteïne (P-gp)-remmers.
13. Onderwerpen die niet bereid zijn om Sevilla-sinaasappelen, grapefruitsap en grapefruit uit hun dieet te schrappen.
14. Geschiedenis van andere maligniteiten voorafgaand aan inschrijving; behalve voor proefpersonen met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, cervicaal carcinoom in situ of andere carcinomen in situ die een mogelijke curatieve behandeling hebben ondergaan en bij wie de ziekte niet terugkeert binnen 5 jaar na aanvang van de behandeling.
15. Alle eerdere behandelingsgerelateerde (d.w.z. chemotherapie, immunotherapie, radiotherapie, doeltherapie of andere klinische studietherapie) klinisch significante toxiciteiten die niet zijn opgelost tot graad ≤ 1 volgens CTCAE versie 5.0 of eerdere behandelingsgerelateerde toxiciteiten die klinisch onstabiel en klinisch significant zijn bij inschrijving.
16. Actieve infectie die systemische therapie vereist.
17. Heeft een voorgeschiedenis van chronische infectie met hepatitis B-virus (positief hepatitis B-oppervlakteantigeen) of hepatitis C-virus (detecteerbaar antihepatitisch C circulerend viraal RNA).
18. Immuungecompromitteerde personen, waaronder personen waarvan bekend is dat ze zijn geïnfecteerd met het humaan immunodeficiëntievirus en tuberculose.
19. Vrouwtjes die zwanger zijn of borstvoeding geven.
20. Elke andere ernstige ziekte die, naar het oordeel van de onderzoeker, het risico dat verbonden is aan de deelname van de proefpersoon aan dit onderzoek substantieel zal verhogen.