AXT-1003 在成人复发/难治性非霍奇金淋巴瘤受试者中的研究

纳入标准：

1. 年龄 ≥ 18 岁的女性或男性受试者。

2. 复发/难治性非霍奇金淋巴瘤 [R/R NHL]（CLL/SLL 除外）的组织病理学诊断，这些患者在使用批准的疗法治疗后病情出现进展或无法获得批准或标准疗法。

   注 1：难治性定义为未能：

   1. 一线治疗后达到完全缓解
   2. 二线治疗或以上治疗后至少达到部分缓解。 注2：由于疾病状态（活动性疾病）、合并症或其他因素，受试者在筛选时必须被视为不适合造血细胞移植（HCT）；必须明确记录不符合 HCT 的原因。

3. 对于剂量扩展部分：入组经当地病理学家/研究人员病理证实的 R/R NHL 受试者。 大多数入组受试者均确诊为 R/R PTCL 亚型。 局部组织学诊断将用于资格确定。 根据 2016 年世界卫生组织 (WHO) 分类，患有 PTCL 的受试者符合资格，包括但不限于以下亚型：

   1. PTCL，未另外指定。
   2. 间变性大细胞淋巴瘤，间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性
   3. 间变性大细胞淋巴瘤，ALK 阴性
   4. 血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤
   5. 结外NK-/T细胞淋巴瘤，鼻型参加剂量扩展部分的受试者应在使用批准的疗法治疗后出现进展或无法获得批准或标准疗法的受试者。
4. 东部肿瘤合作组表现状态量表为 0 至 1。
5. 预期寿命至少为 3 个月。
6. 具有卢加诺 2014 年标准定义的可测量疾病，受试者必须具有可测量病变（任何长直径 > 1.5 cm 的结节病变，或任何长直径 > 1.0 cm 的结外病变）（剂量递增阶段不强制）。
7. 愿意提供足以进行EZH2状态检测的存档或新鲜肿瘤组织样本（非强制）。
8. 在研究药物给药前 7 天内评估了充分的器官功能。
9. 骨髓功能：中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.0×109/L，无生长因子支持（非格司亭或）至少14天； Hb ≥ 9.0 g/dL（可以接受输血），血小板 ≥ 75 × 109/L（自上次血小板输注后至少 7 天后评估）。
10. 肝功能：血清总胆红素≤1.5×正常上限（ULN），吉尔伯特综合征非结合高胆红素血症除外；碱性磷酸酶（在没有骨病的情况下） ALT/AST ≤ 3.0 × ULN（如果受试者有肝转移，则≤ 5 × ULN）。
11. 肾功能：计算的肌酐清除率≥60 mL/min（Cockcroft-Gault 方法）。

12. 先前的抗癌治疗和第一次服用 AXT-1003 之间的时间如下：

    1. 细胞毒性化疗——至少 21 天或先前治疗的 3.5 个半衰期，以较晚者为准。
    2. 非细胞毒性化疗（例如小分子抑制剂）——至少 14 天或先前治疗的 3.5 个半衰期，以较晚者为准。
    3. 亚硝基脲 - 至少 6 周或先前治疗的 3.5 个半衰期，以较晚者为准。
    4. 单克隆抗体 - 至少 28 天
    5. 放射治疗-距局部放射治疗至少 14 天/距先前放射性同位素治疗至少 6 周/距 50% 盆腔或全身照射至少 12 周。
    6. 高剂量自体造血细胞输注治疗——至少 60 天。
    7. 同种异体移植的高剂量治疗 - 至少 90 天（如果存在移植物抗宿主病 [GVHD]，则必须为 < 2 级）并且没有禁用药物。

    注意：从第 1 周期第 1 天开始，当用于治疗淋巴瘤相关症状时，受试者每天接受的泼尼松（或同等皮质类固醇）剂量不得超过 10 毫克，并打算在第 1 周期结束时逐渐减少。

13. 男性受试者必须成功进行输精管结扎术（确诊无精症），或者他们及其女性伴侣必须符合上述标准（即没有生育能力或采取高效避孕措施，并在整个研究期间和研究后 3 个月内使用安全套）研究药物停药）。 未接受输精管切除术的男性受试者还必须同意从第一剂 AXT-1003 起直至最后一剂 AXT-1003 后 3 个月内不捐献精子。

14. 女性在筛查或基线时不得处于哺乳期或怀孕状态（根据 β-人绒毛膜促性腺激素测试阴性，最低灵敏度为 25 IU/L 或等效单位的 β-人绒毛膜促性腺激素记录）。 如果在首次服用研究药物前 7 天以上获得阴性筛查妊娠试验，则需要进行单独的基线评估。 所有女性都将被视为有生育能力，除非她们已绝经（至少连续 12 个月闭经，在适当的年龄组，并且没有其他已知或怀疑的原因）或已进行绝育手术（即双侧输卵管结扎、全子宫切除术或双侧卵巢切除术，所有手术均在给药前至少 1 个月进行）。 有生育潜力的女性在进入研究前 30 天内不得进行无保护的性交，并且必须同意从随机分组前的最后一次月经期开始、在治疗周期内持续 30 天（将在在已知 PK 曲线后重新估计）在研究药物的最终剂量之后并且有使用安全套的男性伴侣。 高效避孕包括：

    1. 双重屏障避孕方法，例如避孕套加隔膜或带有杀精剂的宫颈/穹窿帽。
    2. 放置宫内节育器。
    3. 已建立的激素避孕方法：口服、注射或植入。 使用激素避孕药的女性必须在给药前至少 4 周服用稳定剂量的相同激素避孕产品，并且必须在研究期间以及研究药物停药后 30 天内继续使用相同的避孕药。 如果女性受试者实行完全禁欲或有接受输精管结扎的男性伴侣，则可以免除此要求。 如果目前处于禁欲状态，并且在治疗周期内以及停药后 30 天内发生性行为，受试者必须同意使用如上所述的高效避孕方法。
15. 签署了 ICF 并愿意遵守该协议的所有方面。

排除标准：

1. 前体B细胞淋巴母细胞白血病/淋巴瘤、前体T细胞淋巴母细胞白血病/淋巴瘤、前体NK细胞淋巴母细胞白血病/淋巴瘤的诊断。
2. 诊断 CLL、SLL。
3. 伯基特淋巴瘤的诊断。
4. 接受具有相同作用机制的化合物（EZH2抑制剂、EZH1/EZH2抑制剂等）治疗。
5. 中枢神经系统浸润。
6. 具有临床意义的 GVHD 或需要全身免疫抑制预防或治疗的 GVHD。

7. 不受控制或严重的心血管疾病，包括：

   1. QT/QTc 间期延长的证据（例如，使用 Fridericia 方法校正心率的 QT 重复发作 > 470 毫秒）（三次重复测定的平均值）。
   2. 诊断或怀疑长 QT 综合征或已知长 QT 综合征家族史。
   3. 临床相关室性心律失常病史，例如室性心动过速、心室颤动或尖端扭转型室性心动过速。
   4. 不受控制的心律失常（可以招募无症状、可控制的心房颤动的受试者）或无症状的持续性室性心动过速。
   5. 二度或三度心脏传导阻滞病史。 有心脏传导阻滞病史的受试者如果目前佩戴起搏器并且在筛选前 6 个月内没有昏厥史或与起搏器相关的临床相关心律失常史，则可能符合资格。
   6. 筛查前 6 个月内患有心肌梗塞。
   7. 筛选前 6 个月内进行血管成形术或支架工艺植入。
   8. 筛查前 6 个月内心绞痛不受控制。
   9. 纽约心脏协会 3 级或 4 级充血性心力衰竭。
   10. 筛查前 6 个月内进行过冠状动脉/外周动脉搭桥术。
   11. 未控制的高血压（静息收缩压 > 160 mmHg 或舒张压 > 110 mmHg）。
   12. 完全左束支传导阻滞。
8. 开始治疗前最近 3 个月内发生静脉血栓或肺栓塞。
9. 首次服用研究药物前 4 周内接受过重大手术。 注意：入组前 3 周内允许进行小手术（例如颅外部位小活检、中心静脉导管置入、分流修复）。
10. 已知或怀疑对 AXT-1003 或任何赋形剂过敏。
11. 无法服用口服药物、吸收不良综合征或任何其他不受控制的胃肠道疾病（例如恶心、腹泻或呕吐）可能会损害 AXT-1003 的生物利用度。
12. 使用已知中效或有效的细胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 诱导剂/抑制剂或 P 糖蛋白 (P-gp) 抑制剂。
13. 受试者不愿意从饮食中去除塞维利亚橙子、柚子汁和柚子。
14. 入组前有其他恶性肿瘤病史；患有皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、宫颈原位癌或其他原位癌且已接受可能的治愈性治疗且自开始治疗后5年内未出现疾病复发的受试者除外。
15. 任何既往治疗相关（即化疗、免疫治疗、放疗、靶向治疗或其他研究临床治疗）尚未解决至 CTCAE 5.0 版 ≤ 1 级的临床显着毒性，或临床不稳定且具有临床显着性的既往治疗相关毒性在报名时。
16. 活动性感染需要全身治疗。
17. 已知有乙型肝炎病毒（乙型肝炎表面抗原阳性）或丙型肝炎病毒（可检测到的抗丙型肝炎循环病毒RNA）慢性感染史。
18. 免疫功能低下的受试者，包括已知感染人类免疫缺陷病毒和结核病的受试者。
19. 怀孕或哺乳期的女性。
20. 根据研究者的判断，任何其他重大疾病将大大增加受试者参与本研究的相关风险。