ドルゾチモール点眼薬、20 mg/mL + 5 mg/mL と Cosopt® 点眼薬、20 mg/mL + 5 mg/mL の比較研究

研究のタイトル:

ドルゾチモール点眼薬、20 mg/mL + 5 mg/mL、製造元: JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d.、クロアチア、対 Cosopt® 点眼薬、20 mg/mL の非盲検、無作為対照比較有効性および安全性比較研究+ 5 mg/mL、製造者: Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret、フランス、原発開放隅角緑内障患者。

プロトコル番号 DORZOTIMOL-10/2015、2017 年 5 月 16 日のバージョン番号 1.2。 2016 年 9 月 9 日の RCT No. 632。

調査員:

1. アブドゥラエワ・エルミラ・アブドゥラエヴナ (試験施設No.4)
2. エリョミナ・アリョナ・ヴィクトロヴナ（実験施設No.6）
3. リシツィン・アレクセイ・ボリソヴィッチ (試験施設No.7)
4. ドーガ アレクサンダー ヴィクトロヴィッチ (実験施設 No.9)

試験設備:

4番。 州の自治医療機関「タタールスタン共和国保健省共和国臨床眼科病院」、420012、タタールスタン共和国、カザン、ブトレロヴァ通り、14。

6番。 連邦州の自治機関「Acad. S.N. フョドロフ眼科顕微鏡手術部門間科学技術複合施設、ロシア連邦保健省、127486、モスクワ、ベスクドニコフスキー大通り、59A (支店: 630071、ノボシビルスク、コルヒツカヤ通り、10)。

7番。 ヤロスラヴリ地域の州立医療機関「臨床病院 No. 8」、150030、ヤロスラヴリ、スズダリスコエ高速道路、39。

9番。 連邦州の自治機関「Acad. S.N. Fyodorov Eye Microsurgery Interbranch Science and Technology Complex'、ロシア連邦保健省、127486、モスクワ、Beskudnikovsky Blvd.、59A

勉強期間：

最初の患者登録日: 2017 年 4 月 10 日 研究完了日: 2018 年 9 月 17 日

段階：

III (安全性と有効性の研究)

研究の目的:

研究の目的は、ドルゾチモール点眼薬 20 mg/mL + 5 mg/mL、製造元: JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d.、クロアチア、原発開放隅角緑内障患者の眼圧上昇を軽減するように設計された点眼薬の有効性と安全性を評価することでした。 POAG）、対 Cosopt® 点眼薬、20 mg/mL + 5 mg/mL、製造元: Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret、フランス。

学習課題:

• 原発開放隅角緑内障患者における試験製品と参照製品の有効性プロファイルの十分な類似性を実証する。
• 原発開放隅角緑内障患者における試験製品と参照製品の安全性プロファイルの十分な類似性を実証する。

研究デザイン:

特定の疾患を持つ患者における有効性と安全性を評価する、多施設共同、前向き、非盲検、無作為化、比較対照、並行群研究。

研究対象者：原発性開放隅角緑内障（POAG）により眼圧が上昇し、包含/除外基準を満たす18～75歳の男女110名（各群55名）。

無作為化された患者: 110 脱落者: 0 プロトコールごとの母集団: 110 安全性母集団: 110 薬物療法の種類

テスト製品:

商品名：ドルゾチモールINN 又は一般名：ドルゾラミド+チモロール 剤形：点眼薬

1mLあたりの成分：

有効成分：ドルゾラミド塩酸塩 22.25mg（ドルゾラミド 20mgに相当）、マレイン酸チモロール 6.83mg（チモロール 5mgに相当）。

賦形剤: 塩化ベンザルコニウム (50% 溶液として)、マンニトール、クエン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、精製水。

製造業者: JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d.、クロアチア 薬量学および投与方法: 結膜嚢に 1 滴を 1 日 2 回、12 週間点眼します。

参考製品の説明とラベル:

商品名：Cosopt® INN 又は一般名：ドルゾラミド＋チモロール 剤形：点眼薬

構成：

有効成分：ドルゾラミド 20mg（ドルゾラミド塩酸塩 22.26mg）、チモロール 5mg（マレイン酸チモロール 6.83mg）。

賦形剤: 塩化ベンザルコニウム (50% 塩化ベンザルコニウム溶液として) 0.075 mg (0.15 mg)、クエン酸ナトリウム 2.94 mg、マンニトール 16.00 mg、ヒエテロース (ヒドロキシエチルセルロース) 4.75 mg、1M 水酸化ナトリウム溶液 適量рН 5.6まで、注射用水適量1mLまで。

製造業者: Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret、フランス 研究期間: スクリーニング: 7 日間。 ウォッシュアウト期間: 7 日間。 比較製品の治療は 12 週間 (84±2 日) 続きましたが、これは参照製品の PIL と一致していました。 安全性評価の追跡期間: 7 日間。 患者あたりの全体的な研究期間は 100 日を超えませんでした。

有効性は、次のパラメータの分析に基づいて確立されました。

主要エンドポイント

• ベースラインからの平均 IOP 変化。 副次的エンドポイント
• ≤ 18 mm Hg の目標レベルまでの IOP 低下率。
• 20%を超えるIOP低下率。
• 30%を超えるIOP低下率。 安全性評価
• 多かれ少なかれ、試験または参照製品に関連する他の有害事象の発生率（臨床検査所見から評価されたものを含む）。
• 治療の安全性は、苦情や症状の分析、評価、機器モニタリング（生体顕微鏡検査、眼底検査、IOP測定、視野測定）および臨床検査の結果の解釈を介して有害事象を記録することで評価されます。
• 試験製品が縮瞳を引き起こし、一時的に視力が低下する可能性があることを考慮すると、治療の成功を評価する際に視力パラメータ「Vis」の寄与は考慮されません。

統計分析 統計分析は、Statsoft Statistica Professional 13 および Microsoft Excel 2016 ソフトウェアを使用して実行されました。

Shapiro-Wilk 検定は、定量的属性の分布の正規性を評価するために使用されました。 パラメトリック検定は正規分布を持つパラメーターの統計的仮説を検定するために使用され、ノンパラメトリック検定は分布の分散を持つパラメーターに使用されました。 スチューデントの t 検定とマンホイットニーの U 検定は、量的属性の観点から研究グループを比較するために使用されました。 治療前後のグループ内パラメーターの比較は、依存サンプルの t 検定またはウィルコクソン検定を使用して実行されました。 グループ内比較は、ノンパラメトリック反復測定 ANOVA (フリードマン検定) を使用して実行されました。 定性的属性は、ピアソンの χ2 検定またはフィッシャーの直接確率検定 (少なくとも 1 つのサブグループにおける属性の出現率が 5 以下の場合) を使用して分析されました。

統計的に有意な差異は、p 値 < 0.05 です。 比較製品の有効性分析により、次のような結論が得られます。

• 試験製品ドルゾチモール点眼薬（JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d.、クロアチア）と参照製品 Cosopt® 点眼薬（Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret、フランス）の主要評価項目による非劣性：

• 治療群または対照群のいずれにおいても、ベースラインからの平均眼圧変化に関して、統計的に有意な群間差は観察されなかった（p = 0.0939; Mann-Whitney U test）。
• 主要基準による試験製品と参照製品間の有効性の差は、非劣性マージン 1.5 mm Hg を超えません。

二次評価項目による比較製品のグループ間有効性比較も行われ、グループ間差異の統計的有意性が評価されました。

• 治療群でも対照群でも、18 mm Hg 以下の目標レベルまでの IOP 低下率に関して統計的に有意な群間差は観察されず (p = 0.3061; ピアソンの χ2 検定)、このパラメータ対ドルゾチモールの非劣性を示しています。参考商品。
• 治療群または対照群のいずれにおいても、来院 6 でベースラインから 20% を超える IOP 低下率に関して統計的に有意な群間差は観察されず (p = 0.6336; ピアソンの χ2 検定)、これはこのパラメータと対照群のドルゾチモールの非劣性を示しています。参考商品。
• 治療群または対照群のいずれにおいても、来院 6 でベースラインから 30% を超える IOP 低下率に関して統計的に有意な群間差は観察されず (p = 0.4492、ピアソンの χ2 検定)、これはこのパラメータと対照群のドルゾチモールの非劣性を示しています。参考商品。

製品の安全性は、重要なパラメータの評価結果、臨床検査および機器モニタリングデータ、有害事象の発生および重症度から評価されました。

安全性評価により、次のような結論が得られました。

• これらの有害事象の分析は、試験製品の同等の安全性を示しています。

  • 治療群における AE の発生は、対照群における AE の発生と確実に異ならない (p = 0.3242; ピアソンの χ2 検定)。
  • テスト製品への AE リンクは「可能性が高い」と最も特徴づけられました。このパラメーターによる統計的に有意なグループ間差異もありませんでした (p = 0.2774)。
  • AE の重症度は最も軽度であることが特徴でした。このパラメーターによる統計的に有意なグループ間差異もありませんでした (p = 0.4309)。
• 身体検査パラメータを評価する場合にも、個人のダイナミクスレベルに関しても、統計的に有意なグループ間の差異はありませんでした。
• 患者の臨床検査所見の分析により、特定のパラメータ（ヘモグロビン、グルコースレベル）による統計的に信頼できる差異が特定されました。ただし、これらの違いは患者の性格特性にも関連しています。

したがって、臨床試験プロトコルに指定されているすべての基準に基づいて、試験製品のドルゾチモールと参照製品の Cosopt® は、近い有効性と安全性パラメーターを示しています。 試験した有効性基準によると、統計的に有意な群間差異はありません。 主要基準による試験製品と参照製品間の有効性の差は、非劣性マージン 1.5 mm Hg を超えません。 上記は、試験製品ドルゾチモールと参照製品 Cosopt® の非劣性に関する結論を提供します。