Badanie porównawcze kropli do oczu Dorzotymol, 20 mg/ml + 5 mg/ml w porównaniu z kroplami do oczu Cosopt®, 20 mg/ml + 5 mg/ml

Tytuł badania:

Otwarte, randomizowane, kontrolowane, porównawcze badanie skuteczności i bezpieczeństwa kropli do oczu Dorzotimol, 20 mg/mL + 5 mg/mL, producent: JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Chorwacja, vs. Cosopt® krople do oczu, 20 mg/mL + 5 mg/ml, producent: Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Francja, u pacjentów z jaskrą pierwotną otwartego kąta.

Protokół nr DORZOTIMOL-10/2015, wersja nr 1.2 z dnia 16.05.2017r. RCT nr 632 z 09.09.2016.

Śledczy:

1. Abdulaeva Elmira Abdulaevna (Ośrodek testowy nr 4)
2. Eryomina Alyona Victorovna (Ośrodek testowy nr 6)
3. Lisitsyn Alexey Borisovich (Obiekt testowy nr 7)
4. Doga Alexander Victorovich (obiekt testowy nr 9)

Obiekty testowe:

Nr 4. Państwowa autonomiczna instytucja opieki zdrowotnej „Republikański Kliniczny Szpital Okulistyczny Ministerstwa Zdrowia Republiki Tatarstanu”, 420012, Republika Tatarstanu, Kazań, ul. Butlerova 14.

Numer 6. Federalna państwowa autonomiczna instytucja „Acad. SN Fyodorov Eye Microsurgery Interbranch Science and Technology Complex”, Ministerstwo Zdrowia Federacji Rosyjskiej, 127486, Moskwa, Beskudnikovsky Blvd., 59A (oddział: 630071, Nowosybirsk, ul. Kolchidskaja, 10).

Nr 7. Państwowy Zakład Opieki Zdrowotnej Obwodu Jarosławskiego „Szpital Kliniczny nr 8”, 150030, Jarosław, Suzdalskoe Highway, 39.

Nr 9. Federalna państwowa autonomiczna instytucja „Acad. SN Fyodorov Eye Microsurgery Interbranch Science and Technology Complex”, Ministerstwo Zdrowia Federacji Rosyjskiej, 127486, Moskwa, Beskudnikovsky Blvd., 59A

Okres nauki:

Data rejestracji pierwszego pacjenta: 10 kwietnia 2017 r. Data zakończenia badania: 17 września 2018 r.

Faza:

III (badanie bezpieczeństwa i skuteczności)

Cel badania:

Celem badania była ocena skuteczności i bezpieczeństwa kropli do oczu Dorzotimol 20 mg/ml + 5 mg/ml, producenta: JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Chorwacja, przeznaczonych do obniżania podwyższonego ciśnienia wewnątrzgałkowego u pacjentów z jaskrą pierwotną otwartego kąta ( POAG), vs. krople do oczu Cosopt®, 20 mg/mL + 5 mg/mL, producent: Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Francja.

Zadania studyjne:

• Wykazać wystarczające podobieństwo profili skuteczności produktu badanego i referencyjnego u pacjentów z jaskrą pierwotną otwartego kąta.
• Wykazać wystarczające podobieństwo profili bezpieczeństwa produktu badanego i referencyjnego u pacjentów z jaskrą pierwotną otwartego kąta.

Projekt badania:

Wieloośrodkowe, prospektywne, otwarte, randomizowane, porównawcze, kontrolowane badanie z równoległymi ramionami oceniające skuteczność i bezpieczeństwo u pacjentów z określoną chorobą.

Osoby badane: 110 pacjentów (po 55 pacjentów w każdej grupie) z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym wywołanym jaskrą pierwotną otwartego kąta (POAG), mężczyźni i kobiety w wieku od 18 do 75 lat, spełniający kryteria włączenia/wyłączenia.

Randomizowani pacjenci: 110 Wyrzuceni: 0 Populacja według protokołu: 110 Populacja bezpieczeństwa: 110 Rodzaj farmakoterapii

Produkt testowy:

Nazwa handlowa: Dorzotimol INN lub nazwa rodzajowa: dorzolamid+tymolol Postać farmaceutyczna: krople do oczu

Skład na 1 ml:

Składniki aktywne: chlorowodorek dorzolamidu 22,25 mg (co odpowiada 20 mg dorzolamidu), maleinian tymololu 6,83 mg (co odpowiada 5 mg tymololu).

Substancje pomocnicze: benzalkoniowy chlorek (jako 50% roztwór), mannitol, sodu cytrynian, sodu wodorotlenek, hydroksyetyloceluloza, woda oczyszczona.

Producent: JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Chorwacja Dawkowanie i sposób podawania: Wkraplanie do worka spojówkowego 1 kropli dwa razy dziennie przez 12 tygodni.

Opis i oznakowanie produktu referencyjnego:

Nazwa handlowa: Cosopt® INN lub nazwa rodzajowa: dorzolamid+tymolol Postać farmaceutyczna: krople do oczu

Kompozycja:

Składniki aktywne: dorzolamid 20 mg (chlorowodorek dorzolamidu 22,26 mg) i tymolol 5 mg (maleinian tymololu 6,83 mg).

Substancje pomocnicze: chlorek benzalkoniowy (jako 50% roztwór chlorku benzalkoniowego) 0,075 mg (0,15 mg), cytrynian sodu 2,94 mg, mannitol 16,00 mg, hyetelloza (hydroksyetyloceluloza) 4,75 mg, 1M roztwór wodorotlenku sodu q.s. do рН 5,6, woda do iniekcji q.s. do 1 ml.

Producent: Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Francja Czas trwania badania: Badanie przesiewowe: 7 dni. Okres wymywania: 7 dni. Leczenie produktem porównawczym trwało 12 tygodni (84±2 dni), co było zgodne z produktem referencyjnym PIL. Okres obserwacji w celu oceny bezpieczeństwa: 7 dni. Całkowity czas trwania badania na pacjenta nie przekraczał 100 dni.

Skuteczność została ustalona na podstawie analizy następujących parametrów:

Główny punkt końcowy

• Średnia zmiana IOP od wartości początkowej. Drugorzędowe punkty końcowe
• Stopień obniżenia IOP do poziomu docelowego ≤ 18 mm Hg.
• Wskaźnik redukcji IOP większy niż 20%.
• Wskaźnik redukcji IOP większy niż 30%. Ocena bezpieczeństwa
• Występowanie innych zdarzeń niepożądanych w mniejszym lub większym stopniu związanych z badanym produktem lub produktem referencyjnym, w tym ocenianych na podstawie wyników badań laboratoryjnych.
• Bezpieczeństwo leczenia będzie oceniane na podstawie rejestracji zdarzeń niepożądanych poprzez analizę dolegliwości i objawów, ocenę i interpretację wyników monitoringu instrumentalnego (biomikroskopia, oftalmoskopia, pomiary IOP, perymetria) oraz badań laboratoryjnych.
• Biorąc pod uwagę, że badany produkt może powodować zwężenie źrenic skutkujące przejściowym zmniejszeniem ostrości wzroku, wkład parametru ostrości wzroku „Vis” nie jest brany pod uwagę przy ocenie powodzenia leczenia.

Analiza statystyczna Analizę statystyczną przeprowadzono z wykorzystaniem oprogramowania Statsoft Statistica Professional 13 oraz Microsoft Excel 2016.

Do oceny normalności rozkładu cech ilościowych zastosowano test Shapiro-Wilka. Testy parametryczne zastosowano do testowania hipotez statystycznych dla parametrów o rozkładzie normalnym, natomiast testy nieparametryczne zastosowano dla parametrów o wariancji rozkładu. Do porównania badanych grup pod względem cech ilościowych zastosowano test t-Studenta oraz test U Manna-Whitneya. Porównanie parametrów wewnątrzgrupowych przed i po leczeniu przeprowadzono za pomocą testu t dla próbek zależnych lub testu Wilcoxona. Porównania wewnątrzgrupowe przeprowadzono również za pomocą nieparametrycznej ANOVA z powtarzanymi pomiarami (test Friedmana). Cechy jakościowe analizowano za pomocą testu χ2 Pearsona lub dokładnego testu Fishera (jeśli częstość występowania cechy w co najmniej jednej podgrupie wynosiła ≤ 5).

Statystycznie istotne są różnice z wartościami p < 0,05. Analiza skuteczności produktów porównawczych prowadzi do wniosku

• Równoważność produktu testowego Dorzotimol, krople do oczu (JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Chorwacja) w porównaniu z produktem referencyjnym Cosopt®, krople do oczu (Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Francja) według pierwszorzędowego punktu końcowego:

• Nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic międzygrupowych dotyczących średniej zmiany ciśnienia wewnątrzgałkowego w stosunku do wartości wyjściowej ani w grupie leczonej, ani w grupie kontrolnej (p = 0,0939; test U Manna-Whitneya).
• Różnice w skuteczności między produktem testowym a produktem referencyjnym według głównego kryterium nie przekraczają marginesu równoważności 1,5 mm Hg.

Przeprowadzono również międzygrupowe porównania skuteczności produktów porównawczych według drugorzędowych punktów końcowych, oceniając istotność statystyczną różnic międzygrupowych:

• Nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic międzygrupowych dotyczących stopnia obniżenia ciśnienia wewnątrzgałkowego do docelowego poziomu ≤ 18 mm Hg ani w grupie leczonej, ani w grupie kontrolnej (p = 0,3061; test χ2 Pearsona), co wskazuje na nie mniejszą skuteczność dorzotymolu pod względem tego parametru w porównaniu z grupą kontrolną. produkt referencyjny.
• Nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic między grupami w odniesieniu do wskaźnika obniżenia ciśnienia wewnątrzgałkowego większego niż 20% podczas wizyty 6 w stosunku do wartości wyjściowej ani w grupie leczonej, ani w grupie kontrolnej (p = 0,6336; test χ2 Pearsona), co wskazuje na niegorszą skuteczność dorzotymolu pod względem tego parametru w porównaniu z grupą kontrolną. produkt referencyjny.
• Nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic między grupami w odniesieniu do wskaźnika obniżenia ciśnienia wewnątrzgałkowego większego niż 30% podczas wizyty 6 w stosunku do wartości wyjściowej ani w grupie leczonej, ani w grupie kontrolnej (p = 0,4492, test χ2 Pearsona), co wskazuje na niegorszą skuteczność dorzotymolu pod względem tego parametru w porównaniu z grupą kontrolną. produkt referencyjny.

Bezpieczeństwo produktu oceniano na podstawie wyników oceny parametrów życiowych, danych z badań laboratoryjnych i monitoringu instrumentalnego oraz występowania i ciężkości zdarzeń niepożądanych.

Ocena bezpieczeństwa dała następujące wnioski:

• Analiza tych zdarzeń niepożądanych wskazuje na porównywalne bezpieczeństwo produktu testowego:

  • Występowanie AE w grupie leczonej nie różni się wiarygodnie od występowania AE w grupie kontrolnej (p = 0,3242; test χ2 Pearsona).
  • Związek AE z produktem testowym był najczęściej określany jako „prawdopodobny”; nie było też istotnych statystycznie różnic międzygrupowych według tego parametru (p = 0,2774).
  • Nasilenie AE było najczęściej określane jako łagodne; nie było również istotnych statystycznie różnic międzygrupowych pod względem tego parametru (p = 0,4309).
• Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic międzygrupowych ani w ocenie parametrów badania przedmiotowego, ani w zakresie indywidualnego poziomu dynamiki.
• Analiza wyników badań laboratoryjnych pacjentów wykazała statystycznie wiarygodne różnice w odniesieniu do niektórych parametrów (hemoglobina, poziom glukozy); jednak różnice te są również związane z cechami osobowości pacjentów.

Tym samym, w oparciu o wszystkie kryteria określone w Protokole Badania Klinicznego, produkt testowy Dorzotimol oraz produkt referencyjny Cosopt® wykazują zbliżone parametry skuteczności i bezpieczeństwa. Nie ma statystycznie istotnych różnic między grupami według jakichkolwiek testowanych kryteriów skuteczności. Różnice w skuteczności między produktem testowym a produktem referencyjnym według głównego kryterium nie przekraczają marginesu równoważności 1,5 mm Hg. Powyższe stwierdzenia stanowią podstawę wniosku dotyczącego równoważności badanego produktu Dorzotimol z produktem referencyjnym Cosopt®.