Estudo Comparativo de Colírio Dorzotimol, 20 mg/mL + 5 mg/mL versus Cosopt® Colírio, 20 mg/mL + 5 mg/mL

Título do estudo:

Estudo aberto, randomizado, controlado, comparativo de eficácia e segurança do colírio Dorzotimol, 20 mg/mL + 5 mg/mL, fabricante: JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Croácia, vs. Cosopt® colírio, 20 mg/mL + 5 mg/mL, fabricante: Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, França, em pacientes com glaucoma primário de ângulo aberto.

Protocolo nº DORZOTIMOL-10/2015, versão nº 1.2 de 16.05.2017. RCT nº 632 de 09.09.2016.

Investigadores:

1. Abdulaeva Elmira Abdulaevna (instalação de teste nº 4)
2. Eryomina Alyona Victorovna (instalação de teste nº 6)
3. Lisitsyn Alexey Borisovich (instalação de teste nº 7)
4. Doga Alexander Victorovich (instalação de teste nº 9)

Instalações de teste:

No.4. Instituição de saúde autônoma estadual 'Hospital Oftalmológico Clínico Republicano do Ministério da Saúde da República do Tartaristão', 420012, República do Tartaristão, Kazan, Butlerova St., 14.

Número 6. Instituição autônoma estadual federal 'Acad. S.N. Fyodorov Eye Microsurgery Interbranch Science and Technology Complex', Ministério da Saúde da Federação Russa, 127486, Moscou, Beskudnikovsky Blvd., 59A (filial: 630071, Novosibirsk, Kolkhidskaya St., 10).

Nº 7. Instituição de saúde estadual da região de Yaroslavl 'Clinical Hospital No. 8', 150030, Yaroslavl, Suzdalskoe Highway, 39.

No.9. Instituição autônoma estadual federal 'Acad. S.N. Fyodorov Eye Microsurgery Interbranch Science and Technology Complex', Ministério da Saúde da Federação Russa, 127486, Moscou, Beskudnikovsky Blvd., 59A

Período de estudos:

Data de inscrição do primeiro paciente: 10 de abril de 2017 Data de conclusão do estudo: 17 de setembro de 2018

Estágio:

III (um estudo de segurança e eficácia)

Objetivo do estudo:

O objetivo do estudo foi avaliar a eficácia e a segurança do colírio Dorzotimol, 20 mg/mL + 5 mg/mL, fabricante: JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Croácia, desenvolvido para reduzir a pressão intraocular elevada em pacientes com glaucoma primário de ângulo aberto ( POAG), vs. colírio Cosopt®, 20 mg/mL + 5 mg/mL, fabricante: Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, França.

Tarefas de estudo:

• Demonstrar semelhança suficiente dos perfis de eficácia do teste e do produto de referência em pacientes com glaucoma primário de ângulo aberto.
• Demonstrar semelhança suficiente dos perfis de segurança do produto teste e referência em pacientes com glaucoma primário de ângulo aberto.

Design de estudo:

Um estudo multicêntrico, prospectivo, aberto, randomizado, comparativo, controlado, de braços paralelos avaliando a eficácia e a segurança em pacientes com uma doença específica.

Sujeitos do estudo: 110 pacientes (55 pacientes em cada grupo) com pressão intraocular elevada induzida por glaucoma primário de ângulo aberto (GPAA), homens e mulheres na faixa etária de 18 a 75 anos conforme critérios de inclusão/exclusão.

Pacientes randomizados: 110 Desistentes: 0 População por protocolo: 110 População de segurança: 110 Tipo de terapia medicamentosa

Produto de teste:

Nome comercial: Dorzotimol DCI ou nome genérico: dorzolamida+timolol Forma farmacêutica: colírio

Composição por 1 mL:

Ingredientes ativos: cloridrato de dorzolamida 22,25 mg (equivalente a dorzolamida 20 mg), maleato de timolol 6,83 mg (equivalente a timolol 5 mg).

Excipientes: cloreto de benzalcônio (como solução a 50%), manitol, citrato de sódio, hidróxido de sódio, hidroxietilcelulose, água purificada.

Fabricante: JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Croácia Posologia e modo de administração: Instilação no saco conjuntival de 1 gota duas vezes ao dia por 12 semanas.

Descrição e rotulagem do produto de referência:

Nome comercial: Cosopt® INN ou nome genérico: dorzolamida+timolol Forma farmacêutica: colírio

Composição:

Princípios ativos: dorzolamida 20 mg (cloridrato de dorzolamida 22,26 mg) e timolol 5 mg (maleato de timolol 6,83 mg).

Excipientes: cloreto de benzalcônio (como solução de cloreto de benzalcônio a 50%) 0,075 mg (0,15 mg), citrato de sódio 2,94 mg, manitol 16,00 mg, hietelose (hidroxietil celulose) 4,75 mg, solução de hidróxido de sódio 1M q.s. a рН 5,6, água para injeção q.s. para 1 mL.

Fabricante: Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, França Duração do estudo: Triagem: 7 dias. Período de washout: 7 dias. O tratamento com o produto de comparação durou 12 semanas (84 ± 2 dias), o que foi consistente com o produto de referência PIL. Período de acompanhamento para avaliação de segurança: 7 dias. A duração total do estudo por paciente não excedeu 100 dias.

A eficácia foi estabelecida com base na análise dos parâmetros a seguir:

Endpoint primário

• Alteração média da PIO a partir da linha de base. Pontos de extremidade secundários
• Taxa de redução da PIO para o nível alvo de ≤ 18 mm Hg.
• Taxa de redução da PIO superior a 20%.
• Taxa de redução da PIO superior a 30%. Avaliação de segurança
• Incidência de outros eventos adversos em maior ou menor grau relacionados ao teste ou produto de referência, incluindo aqueles avaliados a partir de resultados de testes laboratoriais.
• A segurança do tratamento será avaliada a partir do registro de eventos adversos por meio da análise de queixas e sintomas, avaliação e interpretação dos achados do monitoramento instrumental (biomicroscopia, oftalmoscopia, medidas de PIO, perimetria) e exames laboratoriais.
• Dado que o produto de teste pode causar miose, resultando em redução transitória da acuidade visual, a contribuição do parâmetro de acuidade visual 'Vis' não é levada em consideração ao avaliar o sucesso do tratamento.

Análise estatística A análise estatística foi realizada com os softwares Statsoft Statistica Professional 13 e Microsoft Excel 2016.

O teste de Shapiro-Wilk foi utilizado para avaliar a normalidade da distribuição dos atributos quantitativos. Testes paramétricos foram usados ​​para testar hipóteses estatísticas para parâmetros com distribuição normal, enquanto testes não paramétricos foram usados ​​para parâmetros com variância da distribuição. O teste t de Student e o teste U de Mann-Whitney foram usados ​​para comparar os grupos de estudo em termos de atributos quantitativos. A comparação dos parâmetros intragrupo antes e após o tratamento foi realizada por meio do teste t de amostras dependentes ou teste de Wilcoxon. As comparações intragrupo também foram realizadas usando ANOVA de medidas repetidas não paramétricas (teste de Friedman). Os atributos qualitativos foram analisados ​​por meio do teste χ2 de Pearson ou teste exato de Fisher (se a taxa de incidência do atributo em pelo menos um subgrupo fosse ≤ 5).

Estatisticamente significativas são as diferenças com valores de p < 0,05. A análise de eficácia dos produtos de comparação fornece uma conclusão sobre

• Não inferioridade do produto de teste Dorzotimol, colírio (JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Croácia) vs. produto de referência Cosopt®, colírio (Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, França) pelo endpoint primário:

• Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas entre os grupos em relação a uma alteração média da pressão intraocular desde a linha de base, tanto no grupo de tratamento quanto no grupo de controle (p = 0,0939; teste U de Mann-Whitney).
• As diferenças de eficácia entre o teste e o produto de referência pelo critério primário não excedem a margem de não inferioridade de 1,5 mm Hg.

Comparações de eficácia intergrupo dos produtos de comparação pelos endpoints secundários também foram realizadas, com significância estatística das diferenças intergrupos avaliadas:

• Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas entre os grupos em relação à taxa de redução da PIO para o nível alvo de ≤ 18 mm Hg no grupo de tratamento ou controle (p = 0,3061; teste χ2 de Pearson), o que é indicativo de não inferioridade do Dorzotimol por este parâmetro vs. produto de referência.
• Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas entre os grupos em relação à taxa de redução da PIO superior a 20% na visita 6 desde o início, tanto no grupo de tratamento quanto no grupo de controle (p = 0,6336; teste χ2 de Pearson), o que é indicativo de não inferioridade do Dorzotimol por este parâmetro vs. produto de referência.
• Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas entre os grupos em relação à taxa de redução da PIO superior a 30% na visita 6 desde o início, tanto no grupo de tratamento quanto no grupo de controle (p = 0,4492, teste χ2 de Pearson), o que é indicativo da não inferioridade do Dorzotimol por este parâmetro vs. produto de referência.

A segurança do produto foi avaliada a partir dos resultados da avaliação dos parâmetros vitais, dados de exames laboratoriais e monitoramento instrumental, bem como a ocorrência e gravidade do evento adverso.

A avaliação de segurança forneceu as seguintes conclusões:

• A análise desses EAs é indicativa de segurança comparável do produto de teste:

  • A ocorrência de EA no grupo de tratamento não difere de forma confiável da ocorrência de EA no grupo de controle (p = 0,3242; teste χ2 de Pearson).
  • A ligação de EA ao produto em teste foi mais caracterizada como 'provável'; também não houve diferenças estatisticamente significativas entre os grupos por esse parâmetro (p = 0,2774).
  • A gravidade do EA foi mais caracterizada como leve; também não houve diferenças estatisticamente significativas entre os grupos por esse parâmetro (p = 0,4309).
• Não houve diferenças estatisticamente significativas entre os grupos, tanto na avaliação dos parâmetros do exame físico quanto no nível da dinâmica individual.
• A análise dos achados dos testes laboratoriais dos pacientes identificou diferenças estatisticamente confiáveis ​​por certos parâmetros (hemoglobina, níveis de glicose); no entanto, essas diferenças também estão ligadas aos traços de personalidade dos pacientes.

Assim, com base em todos os critérios especificados no Protocolo de Ensaio Clínico, o produto de teste Dorzotimol e o produto de referência Cosopt® demonstram parâmetros de eficácia e segurança próximos. Não há diferenças entre grupos estatisticamente significativas por quaisquer critérios de eficácia testados. As diferenças de eficácia entre o teste e o produto de referência pelo critério primário não excedem a margem de não inferioridade de 1,5 mm Hg. O exposto acima fornece uma conclusão sobre a não inferioridade do produto de teste Dorzotimol versus o produto de referência Cosopt®.