Srovnávací studie očních kapek dorzotimolu, 20 mg/ml + 5 mg/ml versus oční kapky Cosopt®, 20 mg/ml + 5 mg/ml

Název studie:

Otevřená, randomizovaná, kontrolovaná, srovnávací studie účinnosti a bezpečnosti očních kapek Dorzotimol, 20 mg/ml + 5 mg/ml, výrobce: JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Chorvatsko, vs. oční kapky Cosopt®, 20 mg/ml + 5 mg/ml, výrobce: Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Francie, u pacientů s primárním glaukomem s otevřeným úhlem.

Protokol č. DORZOTIMOL-10/2015, verze č. 1.2 ze dne 16.05.2017. RCT č. 632 ze dne 09.09.2016.

vyšetřovatelé:

1. Abdulaeva Elmira Abdulaevna (zkušební zařízení č.4)
2. Eryomina Alyona Victorovna (zkušební zařízení č.6)
3. Lisitsyn Alexey Borisovich (zkušební zařízení č.7)
4. Doga Alexander Victorovich (zkušební zařízení č.9)

Testovací zařízení:

č.4. Státní autonomní zdravotnická instituce „Republiková klinická oftalmologická nemocnice Ministerstva zdravotnictví Republiky Tatarstán“, 420012, Republika Tatarstán, Kazaň, Butlerova ul., 14.

č.6. Federální státní autonomní instituce 'Akad. S.N. Fjodorov Eye Microsurgery Interbranch Science and Technology Complex“, Ministerstvo zdravotnictví Ruské federace, 127486, Moskva, Beskudnikovsky Blvd., 59A (pobočka: 630071, Novosibirsk, Kolkhidskaya St., 10).

č.7. Státní zdravotnická instituce Jaroslavské oblasti „Klinická nemocnice č. 8“, 150030, Jaroslavl, Suzdalskoe Highway, 39.

č.9. Federální státní autonomní instituce 'Akad. S.N. Fjodorovův oční mikrochirurgický mezioborový vědeckotechnický komplex“, Ministerstvo zdravotnictví Ruské federace, 127486, Moskva, Beskudnikovsky Blvd., 59A

Období studia:

Datum zápisu prvního pacienta: 10. dubna 2017 Datum ukončení studie: 17. září 2018

Fáze:

III (studie bezpečnosti a účinnosti)

Cíl studie:

Cílem studie bylo zhodnotit účinnost a bezpečnost očních kapek Dorzotimol, 20 mg/ml + 5 mg/ml, výrobce: JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Chorvatsko, určených ke snížení zvýšeného nitroočního tlaku u pacientů s primárním glaukomem s otevřeným úhlem ( POAG), vs. oční kapky Cosopt®, 20 mg/ml + 5 mg/ml, výrobce: Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Francie.

Studijní úkoly:

• Prokázat dostatečnou podobnost profilů účinnosti testovaného a referenčního přípravku u pacientů s primárním glaukomem s otevřeným úhlem.
• Prokázat dostatečnou podobnost bezpečnostních profilů testovaného a referenčního přípravku u pacientů s primárním glaukomem s otevřeným úhlem.

Studovat design:

Multicentrická, prospektivní, otevřená, randomizovaná, srovnávací, kontrolovaná studie s paralelním ramenem hodnotící účinnost a bezpečnost u pacientů se specifickým onemocněním.

Subjekty studie: 110 pacientů (55 pacientů v každé skupině) se zvýšeným nitroočním tlakem vyvolaným primárním glaukomem s otevřeným úhlem (POAG), muži a ženy ve věkové skupině 18 až 75 let splňující kritéria pro zařazení/vyloučení.

Randomizovaní pacienti: 110 Vyřazení: 0 Podle protokolu populace: 110 Populace pro bezpečnost: 110 Typ lékové terapie

Testovaný produkt:

Obchodní název: Dorzotimol INN nebo generický název: dorzolamid+timolol Léková forma: oční kapky

Složení na 1 ml:

Léčivé látky: dorzolamid hydrochloridum 22,25 mg (odpovídá dorzolamidu 20 mg), timolol maleát 6,83 mg (odpovídá timololu 5 mg).

Pomocné látky: benzalkoniumchlorid (jako 50% roztok), mannitol, citrát sodný, hydroxid sodný, hydroxyethylcelulóza, čištěná voda.

Výrobce: JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Chorvatsko Dávkování a způsob podání: Instilace do spojivkového vaku 1 kapka 2x denně po dobu 12 týdnů.

Referenční popis produktu a označení:

Obchodní název: Cosopt® INN nebo generický název: dorzolamid+timolol Léková forma: oční kapky

Složení:

Účinné látky: dorzolamid 20 mg (dorzolamid hydrochlorid 22,26 mg) a timolol 5 mg (timolol maleát 6,83 mg).

Pomocné látky: benzalkoniumchlorid (jako 50% roztok benzalkoniumchloridu) 0,075 mg (0,15 mg), citrát sodný 2,94 mg, mannitol 16,00 mg, hyetelóza (hydroxyethylcelulóza) 4,75 mg, 1M roztok hydroxidu sodného q.s. do рН 5,6, voda na injekci q.s. do 1 ml.

Výrobce: Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Francie Délka studie: Screening: 7 dní. Doba vymývání: 7 dní. Léčba srovnávacím přípravkem trvala 12 týdnů (84±2 dny), což bylo v souladu s referenčním přípravkem PIL. Doba sledování pro hodnocení bezpečnosti: 7 dní. Celková doba trvání studie na pacienta nepřesáhla 100 dní.

Účinnost byla stanovena na základě analýzy parametrů takto:

Primární koncový bod

• Průměrná změna IOP od výchozí hodnoty. Sekundární koncové body
• Míra snížení NOT na cílovou úroveň ≤ 18 mm Hg.
• Míra snížení NOT o více než 20 %.
• Míra snížení NOT o více než 30 %. Hodnocení bezpečnosti
• Výskyt dalších nežádoucích účinků ve větší či menší míře spojených s testovaným nebo referenčním přípravkem, včetně těch, které byly hodnoceny na základě výsledků laboratorních testů.
• Bezpečnost léčby bude posuzována na základě zaznamenávání nežádoucích příhod prostřednictvím analýzy stížností a symptomů, hodnocení a interpretace nálezů instrumentálního monitorování (biomikroskopie, oftalmoskopie, měření NOT, perimetrie) a laboratorních testů.
• Vzhledem k tomu, že testovaný přípravek může způsobit miózu vedoucí k přechodnému snížení zrakové ostrosti, příspěvek parametru zrakové ostrosti „Vis“ se při hodnocení úspěšnosti léčby nebere v úvahu.

Statistická analýza Statistická analýza byla provedena pomocí softwaru Statsoft Statistica Professional 13 a Microsoft Excel 2016.

K hodnocení normality distribuce kvantitativních atributů byl použit Shapiro-Wilkův test. Parametrické testy byly použity pro testování statistických hypotéz pro parametry s normálním rozdělením, zatímco neparametrické testy byly použity pro parametry s rozptylem rozdělení. Pro srovnání studijních skupin z hlediska kvantitativních atributů byl použit Studentův t-test a Mann-Whitney U test. Porovnání vnitroskupinových parametrů před a po léčbě bylo provedeno pomocí t-testu závislých vzorků nebo Wilcoxonova testu. Vnitroskupinová srovnání byla také provedena pomocí neparametrického opakovaného měření ANOVA (Friedmanův test). Kvalitativní atributy byly analyzovány pomocí Pearsonova χ2 testu nebo Fisherova exaktního testu (pokud míra výskytu atributu v alespoň jedné podskupině byla ≤ 5).

Statisticky významné jsou rozdíly s p-hodnotami < 0,05. Analýza účinnosti srovnávacích produktů poskytuje závěr o

• Noninferiorita testovaného produktu Dorzotimol, oční kapky (JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Chorvatsko) vs. referenční produkt Cosopt®, oční kapky (Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Francie) podle primárního koncového bodu:

• Nebyly pozorovány žádné statisticky významné rozdíly mezi skupinami, pokud jde o změnu průměrného nitroočního tlaku od výchozí hodnoty, ani v léčené, ani v kontrolní skupině (p = 0,0939; Mann-Whitney U test).
• Rozdíly v účinnosti mezi testovaným a referenčním přípravkem podle primárního kritéria nepřesahují hranici neinferiority 1,5 mm Hg.

Byla také provedena meziskupinová srovnání účinnosti srovnávacích produktů podle sekundárních koncových bodů, přičemž byla hodnocena statistická významnost meziskupinových rozdílů:

• Nebyly pozorovány žádné statisticky významné meziskupinové rozdíly, pokud jde o míru snížení NOT na cílovou hladinu ≤ 18 mm Hg v léčené ani kontrolní skupině (p = 0,3061; Pearsonův χ2 test), což svědčí o noninferioritě dorzotimolu tímto parametrem vs. referenční produkt.
• Nebyly pozorovány žádné statisticky významné meziskupinové rozdíly, pokud jde o míru snížení NOT o více než 20 % při návštěvě 6 od výchozí hodnoty ani v léčebné, ani v kontrolní skupině (p = 0,6336; Pearsonův χ2 test), což svědčí o noninferioritě dorzotimolu tímto parametrem vs. referenční produkt.
• Nebyly pozorovány žádné statisticky významné meziskupinové rozdíly, pokud jde o míru snížení NOT o více než 30 % při návštěvě 6 od výchozí hodnoty ani v léčebné, ani v kontrolní skupině (p = 0,4492, Pearsonův χ2 test), což svědčí o noninferioritě dorzotimolu tímto parametrem vs. referenční produkt.

Bezpečnost produktu byla hodnocena na základě výsledků hodnocení vitálních parametrů, laboratorních testů a údajů z instrumentálního monitorování, jakož i výskytu a závažnosti nežádoucích účinků.

Hodnocení bezpečnosti poskytlo tyto závěry:

• Analýza těchto AE svědčí o srovnatelné bezpečnosti testovaného produktu:

  • Výskyt AE v léčené skupině se spolehlivě neliší od výskytu AE v kontrolní skupině (p = 0,3242; Pearsonův χ2 test).
  • AE vazba na testovaný produkt byla nejvíce charakterizována jako „pravděpodobná“; ani u tohoto parametru nebyly statisticky významné meziskupinové rozdíly (p = 0,2774).
  • Závažnost AE byla nejvíce charakterizována jako mírná; ani u tohoto parametru nebyly statisticky významné meziskupinové rozdíly (p = 0,4309).
• Nebyly zjištěny žádné statisticky významné meziskupinové rozdíly ani při hodnocení parametrů fyzikálního vyšetření, ani z hlediska úrovně individuální dynamiky.
• Analýza výsledků laboratorních testů pacientů identifikovala statisticky spolehlivé rozdíly podle určitých parametrů (hemoglobin, hladina glukózy); tyto rozdíly jsou však spojeny i s osobnostními rysy pacientů.

Na základě všech kritérií specifikovaných v Protokolu klinického hodnocení tedy testovaný produkt Dorzotimol a referenční produkt Cosopt® vykazují blízké parametry účinnosti a bezpečnosti. Neexistují žádné statisticky významné rozdíly mezi skupinami podle žádného testovaného kritéria účinnosti. Rozdíly v účinnosti mezi testovaným a referenčním přípravkem podle primárního kritéria nepřesahují hranici neinferiority 1,5 mm Hg. Výše uvedené poskytuje závěr o testovaném produktu Dorzotimol noninferiority vs. referenční produkt Cosopt®.