Vergelijkende studie van Dorzotimol oogdruppels, 20 mg/ml + 5 mg/ml Versus Cosopt® oogdruppels, 20 mg/ml + 5 mg/ml

Studietitel:

Een open-label, gerandomiseerde, gecontroleerde, vergelijkende werkzaamheids- en veiligheidsstudie van Dorzotimol oogdruppels, 20 mg/ml + 5 mg/ml, fabrikant: JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Kroatië, vs. Cosopt® oogdruppels, 20 mg/ml + 5 mg/ml, fabrikant: Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Frankrijk, bij patiënten met primair openkamerhoekglaucoom.

Protocol nr. DORZOTIMOL-10/2015, versie nr. 1.2 van 16.05.2017. RCT nr. 632 van 09.09.2016.

Onderzoekers:

1. Abdulaeva Elmira Abdulaevna (testfaciliteit nr. 4)
2. Eryomina Alyona Victorovna (testfaciliteit nr. 6)
3. Lisitsyn Alexey Borisovich (testfaciliteit nr. 7)
4. Doga Alexander Victorovich (testfaciliteit nr. 9)

Testfaciliteiten:

Nummer 4. Staatsautonome zorginstelling 'Republican Clinical Oftalmological Hospital of the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan', 420012, Republic of Tatarstan, Kazan, Butlerova St., 14.

Nummer 6. Autonoom instituut van de federale staat 'Acad. S.N. Fyodorov Eye Microsurgery Interbranch Science and Technology Complex', Ministerie van Volksgezondheid van de Russische Federatie, 127486, Moskou, Beskudnikovsky Blvd., 59A (filiaal: 630071, Novosibirsk, Kolkhidskaya St., 10).

Nr.7. Staatsgezondheidszorginstelling van de regio Yaroslavl 'Clinical Hospital No. 8', 150030, Yaroslavl, Suzdalskoe Highway, 39.

Nr.9. Autonoom instituut van de federale staat 'Acad. S.N. Fyodorov Eye Microsurgery Interbranch Science and Technology Complex', Ministerie van Volksgezondheid van de Russische Federatie, 127486, Moskou, Beskudnikovsky Blvd., 59A

Studeer periode:

Eerste inschrijvingsdatum patiënt: 10 april 2017 Einddatum onderzoek: 17 september 2018

Fase:

III (een veiligheids- en werkzaamheidsonderzoek)

Studiedoel:

Het onderzoeksdoel was het evalueren van de werkzaamheid en veiligheid van Dorzotimol oogdruppels, 20 mg/ml + 5 mg/ml, fabrikant: JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Kroatië, ontworpen om verhoogde intraoculaire druk te verminderen bij patiënten met primair openkamerhoekglaucoom ( POAG), vs. Cosopt® oogdruppels, 20 mg/ml + 5 mg/ml, fabrikant: Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Frankrijk.

Studietaken:

• Aantonen dat de werkzaamheidsprofielen van het test- en referentieproduct voldoende vergelijkbaar zijn bij patiënten met primair openkamerhoekglaucoom.
• Aantonen dat de veiligheidsprofielen van het test- en referentieproduct voldoende vergelijkbaar zijn bij patiënten met primair openkamerhoekglaucoom.

Studie ontwerp:

Een multicenter, prospectief, open-label, gerandomiseerd, vergelijkend, gecontroleerd onderzoek met parallelle armen ter evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid bij patiënten met een specifieke ziekte.

Onderzoeksonderwerpen: 110 patiënten (55 patiënten in elke groep) met verhoogde intraoculaire druk geïnduceerd door primair openhoekglaucoom (POAG), mannen en vrouwen in de leeftijdscategorie van 18 tot 75 jaar conform de inclusie-/uitsluitingscriteria.

Gerandomiseerde patiënten: 110 Uitvallers: 0 Per protocolpopulatie: 110 Veiligheidspopulatie: 110 Medicamenteuze therapietype

Testproduct:

Handelsnaam: Dorzotimol INN of generieke naam: dorzolamide+timolol Farmaceutische vorm: oogdruppels

Samenstelling per 1 ml:

Actieve ingrediënten: dorzolamidehydrochloride 22,25 mg (equivalent aan dorzolamide 20 mg), timololmaleaat 6,83 mg (equivalent aan timolol 5 mg).

Hulpstoffen: benzalkoniumchloride (als 50% oplossing), mannitol, natriumcitraat, natriumhydroxide, hydroxyethylcellulose, gezuiverd water.

Fabrikant: JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Kroatië Dosering en wijze van toediening: Instillatie in de conjunctivale zak van tweemaal daags 1 druppel gedurende 12 weken.

Referentieproductbeschrijving en etikettering:

Handelsnaam: Cosopt® INN of generieke naam: dorzolamide+timolol Farmaceutische vorm: oogdruppels

Samenstelling:

Actieve ingrediënten: dorzolamide 20 mg (dorzolamide hydrochloride 22,26 mg) en timolol 5 mg (timololmaleaat 6,83 mg).

Hulpstoffen: benzalkoniumchloride (als 50% benzalkoniumchloride-oplossing) 0,075 mg (0,15 mg), natriumcitraat 2,94 mg, mannitol 16,00 mg, hyetellose (hydroxyethylcellulose) 4,75 mg, 1M natriumhydroxide-oplossing q.s. tot рН 5.6, water voor injectie q.s. tot 1 ml.

Fabrikant: Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Frankrijk Studieduur: Screening: 7 dagen. Uitwasperiode: 7 dagen. De behandeling met het vergelijkingsproduct duurde 12 weken (84 ± 2 dagen), wat consistent was met de bijsluiter van het referentieproduct. Follow-up periode voor veiligheidsevaluatie: 7 dagen. De totale duur van het onderzoek per patiënt bedroeg niet meer dan 100 dagen.

De werkzaamheid werd als volgt vastgesteld op basis van analyse van de parameters:

Primair eindpunt

• Gemiddelde IOP-verandering vanaf baseline. Secundaire eindpunten
• IOD-reductiesnelheid tot het streefniveau van ≤ 18 mm Hg.
• IOP-reductiepercentage meer dan 20%.
• IOP-reductiepercentage meer dan 30%. Veiligheidsevaluatie
• Incidentie van andere bijwerkingen die in meer of mindere mate verband houden met het test- of referentieproduct, inclusief die welke zijn geëvalueerd op basis van laboratoriumtestresultaten.
• De veiligheid van de behandeling zal worden beoordeeld door bijwerkingen vast te leggen via analyse van klachten en symptomen, evaluatie en interpretatie van de bevindingen van instrumentele monitoring (biomicroscopie, oftalmoscopie, IOP-metingen, perimetrie) en laboratoriumtests.
• Aangezien het testproduct miosis kan veroorzaken met als gevolg een tijdelijke vermindering van de gezichtsscherpte, wordt de bijdrage van de gezichtsscherpteparameter 'Vis' niet in aanmerking genomen bij de beoordeling van het succes van de behandeling.

Statistische analyse Statistische analyse werd uitgevoerd met behulp van Statsoft Statistica Professional 13 en Microsoft Excel 2016-software.

De Shapiro-Wilk-test werd gebruikt om de normaliteit van de distributie van kwantitatieve attributen te evalueren. Parametrische tests werden gebruikt voor het testen van statistische hypothesen voor parameters met de normale verdeling, terwijl niet-parametrische tests werden gebruikt voor parameters met de variantie van de verdeling. Student's t-test en Mann-Whitney U-test werden gebruikt voor het vergelijken van de studiegroepen in termen van kwantitatieve attributen. De vergelijking van intragroepparameters voor en na behandeling werd uitgevoerd met behulp van de afhankelijke monsters t-test of de Wilcoxon-test. De intragroepsvergelijkingen werden ook uitgevoerd met behulp van niet-parametrische ANOVA met herhaalde metingen (de Friedman-test). Kwalitatieve attributen werden geanalyseerd met Pearson's χ2-test of Fisher's exact-test (als de attribuutincidentie in ten minste één subgroep ≤ 5 was).

Statistisch significant zijn verschillen met p-waarden < 0,05. Werkzaamheidsanalyse van de vergelijkingsproducten levert een conclusie op

• Non-inferioriteit van het testproduct Dorzotimol, oogdruppels (JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Kroatië) vs. referentieproduct Cosopt®, oogdruppels (Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Frankrijk) voor het primaire eindpunt:

• Er zijn geen statistisch significante intergroepsverschillen waargenomen met betrekking tot een gemiddelde intraoculaire drukverandering ten opzichte van de uitgangswaarde, zowel in de behandelings- als in de controlegroep (p = 0,0939; Mann-Whitney U-test).
• De verschillen in werkzaamheid tussen het test- en referentieproduct volgens het primaire criterium zijn niet groter dan de non-inferioriteitsmarge van 1,5 mm Hg.

Intergroepswerkzaamheidsvergelijkingen van de vergelijkingsproducten op basis van de secundaire eindpunten zijn ook uitgevoerd, waarbij de statistische significantie van intergroepsverschillen is beoordeeld:

• Er zijn geen statistisch significante intergroepsverschillen waargenomen met betrekking tot de IOD-reductiesnelheid tot het streefniveau van ≤ 18 mm Hg, noch in de behandelings- noch in de controlegroep (p = 0,3061; Pearson's χ2-test), wat indicatief is voor Dorzotimol-non-inferioriteit door deze parameter vs. referentieproduct.
• Er zijn geen statistisch significante intergroepsverschillen waargenomen met betrekking tot het IOD-reductiepercentage van meer dan 20% bij bezoek 6 ten opzichte van de uitgangswaarde, zowel in de behandelings- als in de controlegroep (p = 0,6336; Pearson's χ2-test), wat indicatief is voor Dorzotimol-non-inferioriteit door deze parameter vs. referentieproduct.
• Er zijn geen statistisch significante intergroepsverschillen waargenomen met betrekking tot het IOD-reductiepercentage van meer dan 30% bij bezoek 6 ten opzichte van de uitgangswaarde, zowel in de behandelings- als in de controlegroep (p = 0,4492, Pearson's χ2-test), wat een indicatie is van Dorzotimol-non-inferioriteit door deze parameter vs. referentieproduct.

De productveiligheid werd beoordeeld aan de hand van de evaluatieresultaten van de vitale parameters, laboratoriumtest- en instrumentele monitoringgegevens, evenals het optreden en de ernst van bijwerkingen.

De veiligheidsevaluatie leverde de volgende conclusies op:

• Analyse van deze bijwerkingen is indicatief voor vergelijkbare veiligheid van het testproduct:

  • Het optreden van AE in de behandelingsgroep verschilt niet op betrouwbare wijze van het optreden van AE in de controlegroep (p = 0,3242; Pearson's χ2-test).
  • Link van AE naar het testproduct werd het meest gekarakteriseerd als 'waarschijnlijk'; er waren ook geen statistisch significante intergroepsverschillen door deze parameter (p = 0,2774).
  • De ernst van AE werd het meest gekarakteriseerd als mild; er waren ook geen statistisch significante intergroepsverschillen door deze parameter (p = 0,4309).
• Er waren geen statistisch significante intergroepsverschillen, noch bij het beoordelen van parameters voor lichamelijk onderzoek, noch in termen van individueel dynamisch niveau.
• Analyse van de laboratoriumtestbevindingen van de patiënten heeft statistisch betrouwbare verschillen geïdentificeerd door bepaalde parameters (hemoglobine, glucosespiegels); deze verschillen houden echter ook verband met de persoonlijkheidskenmerken van patiënten.

Op basis van alle criteria die zijn gespecificeerd in het Clinical Trial Protocol, laten het testproduct Dorzotimol en het referentieproduct Cosopt® dus nauwe werkzaamheids- en veiligheidsparameters zien. Er zijn geen statistisch significante intergroepsverschillen op basis van geteste werkzaamheidscriteria. De verschillen in werkzaamheid tussen het test- en referentieproduct volgens het primaire criterium zijn niet groter dan de non-inferioriteitsmarge van 1,5 mm Hg. Het bovenstaande geeft een conclusie over het testproduct Dorzotimol non-inferioriteit vs. referentieproduct Cosopt®.