Sammenlignende undersøgelse af Dorzotimol øjendråber, 20 mg/ml + 5 mg/ml versus Cosopt® øjendråber, 20 mg/ml + 5 mg/ml

Undersøgelsens titel:

Et åbent, randomiseret, kontrolleret, sammenlignende effekt- og sikkerhedsstudie af Dorzotimol øjendråber, 20 mg/ml + 5 mg/ml, producent: JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Kroatien, vs. Cosopt® øjendråber, 20 mg/mL + 5 mg/mL, producent: Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Frankrig, hos patienter med primær åbenvinklet glaukom.

Protokol nr. DORZOTIMOL-10/2015, version nr. 1.2 af 16.05.2017. RCT nr. 632 af 09.09.2016.

Efterforskere:

1. Abdulaeva Elmira Abdulaevna (testfacilitet nr. 4)
2. Eryomina Alyona Victorovna (testfacilitet nr. 6)
3. Lisitsyn Alexey Borisovich (testfacilitet nr. 7)
4. Doga Alexander Victorovich (testfacilitet nr. 9)

Testfaciliteter:

Nr.4. Statens autonome sundhedsinstitution 'Republican Clinical Ophthalmological Hospital of the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan', 420012, Republic of Tatarstan, Kazan, Butlerova St., 14.

nr. 6. Forbundsstatens autonome institution 'Acad. S.N. Fyodorov Eye Microsurgery Interbranch Science and Technology Complex', Sundhedsministeriet i Den Russiske Føderation, 127486, Moskva, Beskudnikovsky Blvd., 59A (filial: 630071, Novosibirsk, Kolkhidskaya St., 10).

Nr.7. Statens sundhedsinstitution i Yaroslavl-regionen 'Clinical Hospital No. 8', 150030, Yaroslavl, Suzdalskoe Highway, 39.

nr. 9. Forbundsstatens autonome institution 'Acad. S.N. Fyodorov Eye Microsurgery Interbranch Science and Technology Complex', Sundhedsministeriet i Den Russiske Føderation, 127486, Moskva, Beskudnikovsky Blvd., 59A

Studieperiode:

Første patientindskrivningsdato: 10. april 2017 Studiets afslutningsdato: 17. september 2018

Fase:

III (en sikkerheds- og virkningsundersøgelse)

Studiemål:

Formålet med undersøgelsen var at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​Dorzotimol øjendråber, 20 mg/ml + 5 mg/ml, producent: JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Kroatien, designet til at reducere forhøjet intraokulært tryk hos patienter med primær åbenvinklet glaukom ( POAG), vs. Cosopt® øjendråber, 20 mg/ml + 5 mg/ml, producent: Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Frankrig.

Studieopgaver:

• Demonstrere tilstrækkelig lighed mellem test- og referenceproduktets effektivitetsprofiler hos patienter med primær åbenvinklet glaukom.
• Demonstrere tilstrækkelig lighed mellem sikkerhedsprofilerne for testen og referenceproduktet hos patienter med primær åbenvinklet glaukom.

Studere design:

Et multicenter, prospektivt, åbent, randomiseret, sammenlignende, kontrolleret, parallelarmsstudie, der evaluerer effektiviteten og sikkerheden hos patienter med en specifik sygdom.

Forsøgspersoner: 110 patienter (55 patienter i hver gruppe) med forhøjet intraokulært tryk induceret af primær åbenvinklet glaukom (POAG), mænd og kvinder i aldersgruppen 18 til 75 år i overensstemmelse med inklusions-/eksklusionskriterierne.

Randomiserede patienter: 110 Frafald: 0 Pr. protokolpopulation: 110 Sikkerhedspopulation: 110 Type lægemiddelbehandling

Test produkt:

Handelsnavn: Dorzotimol INN eller generisk navn: dorzolamid+timolol Farmaceutisk form: øjendråber

Sammensætning pr. 1 ml:

Aktive ingredienser: dorzolamidhydrochlorid 22,25 mg (svarende til dorzolamid 20 mg), timololmaleat 6,83 mg (svarende til timolol 5 mg).

Hjælpestoffer: benzalkoniumchlorid (som 50% opløsning), mannitol, natriumcitrat, natriumhydroxid, hydroxyethylcellulose, renset vand.

Producent: JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Kroatien Dosering og indgivelsesmåde: Inddrypning i konjunktivalsækken af ​​1 dråbe to gange dagligt i 12 uger.

Reference produktbeskrivelse og mærkning:

Handelsnavn: Cosopt® INN eller generisk navn: dorzolamid+timolol Farmaceutisk form: øjendråber

Sammensætning:

Aktive ingredienser: dorzolamid 20 mg (dorzolamidhydrochlorid 22,26 mg) og timolol 5 mg (timololmaleat 6,83 mg).

Hjælpestoffer: benzalkoniumchlorid (som 50% benzalkoniumchloridopløsning) 0,075 mg (0,15 mg), natriumcitrat 2,94 mg, mannitol 16,00 mg, hyetellose (hydroxyethylcellulose) 4,75 mg, 1M natriumhydroxidopløsning q.s. til рН 5,6, vand til injektion q.s. til 1 ml.

Producent: Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Frankrig Studievarighed: Screening: 7 dage. Udvaskningsperiode: 7 dage. Sammenligningsproduktbehandlingen varede i 12 uger (84±2 dage), hvilket var i overensstemmelse med referenceproduktet PIL. Opfølgningsperiode for sikkerhedsevaluering: 7 dage. Den samlede undersøgelsesvarighed pr. patient oversteg ikke 100 dage.

Effekten blev fastlagt på baggrund af analyse af parametrene som følger:

Primært endepunkt

• Gennemsnitlig IOP-ændring fra baseline. Sekundære endepunkter
• IOP-reduktionshastighed til målniveauet på ≤ 18 mm Hg.
• IOP-reduktionshastighed på mere end 20 %.
• IOP-reduktionshastighed på mere end 30 %. Sikkerhedsvurdering
• Forekomst af andre uønskede hændelser i større eller mindre grad knyttet til testen eller referenceproduktet, herunder dem, der er vurderet ud fra laboratorietestfund.
• Behandlingssikkerheden vil blive vurderet ud fra registrering af uønskede hændelser via analyse af klager og symptomer, evaluering og fortolkning af resultaterne af instrumentel overvågning (biomikroskopi, oftalmoskopi, IOP-målinger, perimetri) og laboratorietests.
• Da testproduktet kan forårsage miose, hvilket resulterer i en forbigående nedsat synsstyrke, tages der ikke højde for bidraget fra synsparameteren 'Vis' ved vurdering af behandlingens succes.

Statistisk analyse Statistisk analyse blev udført ved hjælp af Statsoft Statistica Professional 13 og Microsoft Excel 2016-software.

Shapiro-Wilk-testen blev brugt til at evaluere normaliteten af ​​fordelingen af ​​kvantitative egenskaber. Parametriske test blev brugt til at teste statistiske hypoteser for parametre med normalfordelingen, hvorimod ikke-parametriske test blev brugt til parametre med variansen af ​​fordelingen. Elevens t-test og Mann-Whitney U-test blev brugt til at sammenligne undersøgelsesgrupperne med hensyn til kvantitative egenskaber. Sammenligningen af ​​intragruppeparametre før og efter behandling blev udført under anvendelse af den afhængige prøvers t-test eller Wilcoxon-testen. Intragruppe-sammenligningerne blev også udført under anvendelse af ikke-parametriske gentagne målinger ANOVA (Friedman-testen). Kvalitative attributter blev analyseret ved hjælp af Pearsons χ2-test eller Fishers eksakte test (hvis attributincidensraten i mindst én undergruppe var ≤ 5).

Statistisk signifikante er forskelle med p-værdier < 0,05. Effektivitetsanalyse af sammenligningsprodukterne giver en konklusion vedr

• Noninferiority af testproduktet Dorzotimol, øjendråber (JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Kroatien) i forhold til referenceproduktet Cosopt®, øjendråber (Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Frankrig) ved det primære endepunkt:

• Ingen statistisk signifikante forskelle mellem grupperne er blevet observeret med hensyn til en gennemsnitlig intraokulær trykændring fra baseline, hverken i behandlings- eller kontrolgruppen (p = 0,0939; Mann-Whitney U-test).
• Effektforskellene mellem test- og referenceproduktet efter det primære kriterium overstiger ikke non-inferiority marginen på 1,5 mm Hg.

Der er også udført sammenligninger mellem gruppers effektivitet af sammenligningsprodukterne ud fra de sekundære endepunkter, med statistisk signifikans af forskelle mellem grupperne vurderet:

• Ingen statistisk signifikante forskelle mellem grupperne er blevet observeret med hensyn til IOP-reduktionshastigheden til målniveauet på ≤ 18 mm Hg, hverken i behandlings- eller kontrolgruppen (p = 0,3061; Pearsons χ2-test), hvilket er indikativt for Dorzotimols noninferioritet ved denne parameter vs. referenceprodukt.
• Ingen statistisk signifikante forskelle mellem grupperne er blevet observeret med hensyn til IOP-reduktionsraten på mere end 20 % ved besøg 6 fra baseline, hverken i behandlings- eller kontrolgruppen (p = 0,6336; Pearsons χ2-test), hvilket indikerer Dorzotimol noninferioritet ved denne parameter vs. referenceprodukt.
• Ingen statistisk signifikante forskelle mellem grupperne er blevet observeret med hensyn til IOP-reduktionsraten på mere end 30 % ved besøg 6 fra baseline, hverken i behandlings- eller kontrolgruppen (p = 0,4492, Pearsons χ2-test), hvilket indikerer Dorzotimol noninferioritet ved denne parameter vs. referenceprodukt.

Produktsikkerheden blev vurderet ud fra de vitale parametres evalueringsresultater, laboratorietest og instrumentelle overvågningsdata samt forekomsten af ​​uønskede hændelser og sværhedsgraden.

Sikkerhedsevalueringen gav følgende konklusioner:

• Analyse af disse AE'er indikerer sammenlignelig sikkerhed af testproduktet:

  • AE-forekomst i behandlingsgruppen adskiller sig ikke pålideligt fra AE-forekomst i kontrolgruppen (p = 0,3242; Pearsons χ2-test).
  • AE-link til testproduktet blev mest karakteriseret som 'sandsynlig'; der var heller ingen statistisk signifikante intergruppeforskelle ved denne parameter (p = 0,2774).
  • AE sværhedsgrad var mest karakteriseret som mild; der var heller ingen statistisk signifikante intergruppeforskelle ved denne parameter (p = 0,4309).
• Der var ingen statistisk signifikante forskelle mellem grupperne, hverken ved vurdering af fysiske undersøgelsesparametre eller med hensyn til individuelt dynamikniveau.
• Analyse af patienternes laboratorietestresultater har identificeret statistisk pålidelige forskelle ved visse parametre (hæmoglobin, glucoseniveauer); disse forskelle er dog også knyttet til patienternes personlighedstræk.

Baseret på alle kriterier specificeret i Clinical Trial Protocol, viser testproduktet Dorzotimol og referenceproduktet Cosopt® tætte effektivitets- og sikkerhedsparametre. Der er ingen statistisk signifikante forskelle mellem grupperne ved nogen af ​​de testede effektivitetskriterier. Effektforskellene mellem test- og referenceproduktet efter det primære kriterium overstiger ikke non-inferiority marginen på 1,5 mm Hg. Ovenstående giver en konklusion om testproduktet Dorzotimol noninferiority vs. referenceproduktet Cosopt®.