Étude comparative du collyre Dorzotimol, 20 mg/mL + 5 mg/mL versus le collyre Cosopt®, 20 mg/mL + 5 mg/mL

Titre de l'étude :

Une étude ouverte, randomisée, contrôlée, comparative d'efficacité et de sécurité du collyre Dorzotimol, 20 mg/mL + 5 mg/mL, fabricant : JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Croatie, vs Cosopt® collyre, 20 mg/mL + 5 mg/mL, fabricant : Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, France, chez des patients atteints de glaucome primitif à angle ouvert.

Protocole n° DORZOTIMOL-10/2015, version n° 1.2 du 16.05.2017. RCT n° 632 du 09.09.2016.

Les enquêteurs:

1. Abdulaeva Elmira Abdulaevna (Installation d'essai n°4)
2. Eryomina Alyona Victorovna (installation d'essai n ° 6)
3. Lisitsyn Alexey Borisovich (installation d'essai n ° 7)
4. Doga Alexander Victorovich (installation d'essai n ° 9)

Installations d'essai :

Numéro 4. Établissement de santé autonome de l'État «Hôpital clinique ophtalmologique républicain du ministère de la Santé de la République du Tatarstan», 420012, République du Tatarstan, Kazan, rue Butlerova, 14.

Numéro 6. Institution autonome de l'État fédéral 'Acad. S.N. Fyodorov Eye Microsurgery Interbranch Science and Technology Complex', Ministère de la Santé de la Fédération de Russie, 127486, Moscou, Beskudnikovsky Blvd., 59A (succursale : 630071, Novosibirsk, Kolkhidskaya St., 10).

N°7. Établissement de santé public de la région de Yaroslavl 'Hôpital clinique n ° 8', 150030, Yaroslavl, autoroute Suzdalskoe, 39.

N°9. Institution autonome de l'État fédéral 'Acad. S.N. Fyodorov Eye Microsurgery Interbranch Science and Technology Complex', Ministère de la Santé de la Fédération de Russie, 127486, Moscou, Beskudnikovsky Blvd., 59A

Période d'étude:

Date d'inscription du premier patient : 10 avril 2017 Date de fin de l'étude : 17 septembre 2018

Phase:

III (une étude d'innocuité et d'efficacité)

Objectif de l'étude :

L'objectif de l'étude était d'évaluer l'efficacité et l'innocuité du collyre Dorzotimol, 20 mg/mL + 5 mg/mL, fabricant : JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Croatie, conçu pour réduire la pression intraoculaire élevée chez les patients atteints de glaucome primitif à angle ouvert ( GPAO), vs Collyre Cosopt®, 20 mg/mL + 5 mg/mL, fabricant : Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, France.

Tâches d'étude:

• Démontrer une similitude suffisante des profils d'efficacité du produit test et de référence chez les patients atteints de glaucome primitif à angle ouvert.
• Démontrer une similarité suffisante des profils d'innocuité du produit testé et de référence chez les patients atteints de glaucome primitif à angle ouvert.

Étudier le design:

Une étude multicentrique, prospective, ouverte, randomisée, comparative, contrôlée, à bras parallèles évaluant l'efficacité et l'innocuité chez les patients atteints d'une maladie spécifique.

Sujets de l'étude : 110 patients (55 patients dans chaque groupe) présentant une pression intraoculaire élevée induite par un glaucome primitif à angle ouvert (GPAO), hommes et femmes âgés de 18 à 75 ans répondant aux critères d'inclusion/exclusion.

Patients randomisés : 110 Abandons : 0 Population selon le protocole : 110 Population de sécurité : 110 Type de traitement médicamenteux

Produit à tester :

Nom commercial : Dorzotimol DCI ou nom générique : dorzolamide+timolol Forme pharmaceutique : collyre

Composition pour 1 ml :

Principes actifs : chlorhydrate de dorzolamide 22,25 mg (équivalent à dorzolamide 20 mg), maléate de timolol 6,83 mg (équivalent à 5 mg de timolol).

Excipients : chlorure de benzalkonium (en solution à 50%), mannitol, citrate de sodium, hydroxyde de sodium, hydroxyéthylcellulose, eau purifiée.

Fabricant : JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Croatie Posologie et mode d'administration : Instillation dans le sac conjonctival de 1 goutte deux fois par jour pendant 12 semaines.

Description et étiquetage du produit de référence :

Nom commercial : Cosopt® DCI ou nom générique : dorzolamide+timolol Forme pharmaceutique : collyre

Composition:

Principes actifs : dorzolamide 20 mg (chlorhydrate de dorzolamide 22,26 mg) et timolol 5 mg (maléate de timolol 6,83 mg).

Excipients : chlorure de benzalkonium (sous forme de solution de chlorure de benzalkonium à 50 %) 0,075 mg (0,15 mg), citrate de sodium 2,94 mg, mannitol 16,00 mg, hyetellose (hydroxyéthylcellulose) 4,75 mg, solution d'hydroxyde de sodium 1M q.s. à рН 5,6, eau pour injection q.s. à 1mL.

Fabricant : Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, France Durée de l'étude : Dépistage : 7 jours. Période de lavage : 7 jours. Le traitement avec le produit de comparaison a duré 12 semaines (84 ± 2 jours), ce qui était cohérent avec le produit de référence PIL. Période de suivi pour l'évaluation de la sécurité : 7 jours. La durée globale de l'étude par patient n'a pas dépassé 100 jours.

L'efficacité a été établie sur la base de l'analyse des paramètres comme suit :

Critère principal

• Changement moyen de la PIO par rapport au départ. Critères secondaires
• Taux de réduction de la PIO au niveau cible de ≤ 18 mm Hg.
• Taux de réduction de la PIO supérieur à 20 %.
• Taux de réduction de la PIO supérieur à 30 %. Évaluation de la sécurité
• Incidence d'autres événements indésirables plus ou moins liés au test ou au produit de référence, y compris ceux évalués à partir des résultats des tests de laboratoire.
• La sécurité du traitement sera évaluée à partir de l'enregistrement des événements indésirables via l'analyse des plaintes et des symptômes, l'évaluation et l'interprétation des résultats de la surveillance instrumentale (biomicroscopie, ophtalmoscopie, mesures de la PIO, périmétrie) et des tests de laboratoire.
• Étant donné que le produit testé peut provoquer un myosis entraînant une réduction transitoire de l'acuité visuelle, la contribution du paramètre d'acuité visuelle "Vis" n'est pas prise en compte lors de l'évaluation du succès du traitement.

Analyse statistique L'analyse statistique a été réalisée à l'aide des logiciels Statsoft Statistica Professional 13 et Microsoft Excel 2016.

Le test de Shapiro-Wilk a été utilisé pour évaluer la normalité de la distribution des attributs quantitatifs. Des tests paramétriques ont été utilisés pour tester les hypothèses statistiques pour les paramètres avec la distribution normale, tandis que des tests non paramétriques ont été utilisés pour les paramètres avec la variance de la distribution. Le test t de Student et le test U de Mann-Whitney ont été utilisés pour comparer les groupes d'étude en termes d'attributs quantitatifs. La comparaison des paramètres intragroupes avant et après traitement a été réalisée à l'aide du test t des échantillons dépendants ou du test de Wilcoxon. Les comparaisons intragroupes ont également été effectuées à l'aide d'une ANOVA à mesures répétées non paramétriques (le test de Friedman). Les attributs qualitatifs ont été analysés à l'aide du test χ2 de Pearson ou du test exact de Fisher (si le taux d'incidence des attributs dans au moins un sous-groupe était ≤ 5).

Les différences avec des valeurs de p < 0,05 sont statistiquement significatives. L'analyse de l'efficacité des produits de comparaison permet de conclure sur

• Non-infériorité du produit testé Dorzotimol, collyre (JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Croatie) vs. produit de référence Cosopt®, collyre (Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, France) sur le critère principal :

• Aucune différence statistiquement significative entre les groupes n'a été observée concernant un changement moyen de la pression intraoculaire par rapport au départ, que ce soit dans le groupe de traitement ou dans le groupe témoin (p = 0,0939 ; test U de Mann-Whitney).
• Les différences d'efficacité entre le produit testé et le produit de référence selon le critère principal ne dépassent pas la marge de non-infériorité de 1,5 mm Hg.

Des comparaisons d'efficacité intergroupes des produits de comparaison par les critères d'évaluation secondaires ont également été effectuées, avec une signification statistique des différences intergroupes évaluée :

• Aucune différence statistiquement significative entre les groupes n'a été observée concernant le taux de réduction de la PIO au niveau cible de ≤ 18 mm Hg, que ce soit dans le groupe de traitement ou dans le groupe de contrôle (p = 0,3061 ; test χ2 de Pearson), ce qui indique la non-infériorité de Dorzotimol par ce paramètre par rapport à produit de référence.
• Aucune différence statistiquement significative entre les groupes n'a été observée concernant le taux de réduction de la PIO supérieur à 20 % à la visite 6 par rapport au départ, que ce soit dans le groupe de traitement ou dans le groupe témoin (p = 0,6336 ; test χ2 de Pearson), ce qui indique la non-infériorité de Dorzotimol par ce paramètre par rapport à produit de référence.
• Aucune différence statistiquement significative entre les groupes n'a été observée concernant le taux de réduction de la PIO supérieur à 30 % à la visite 6 par rapport au départ, que ce soit dans le groupe de traitement ou dans le groupe témoin (p = 0,4492, test χ2 de Pearson), ce qui indique la non-infériorité du dorzotimol par ce paramètre par rapport à produit de référence.

La sécurité du produit a été évaluée à partir des résultats de l'évaluation des paramètres vitaux, des tests de laboratoire et des données de surveillance instrumentale ainsi que de l'occurrence et de la gravité des événements indésirables.

L'évaluation de la sécurité a fourni les conclusions suivantes :

• L'analyse de ces EI indique une sécurité comparable du produit testé :

  • La survenue d'EI dans le groupe de traitement ne diffère pas de manière fiable de la survenue d'EI dans le groupe témoin (p = 0,3242 ; test χ2 de Pearson).
  • Le lien AE avec le produit testé a été le plus caractérisé comme « probable » ; il n'y avait pas non plus de différences intergroupes statistiquement significatives pour ce paramètre (p = 0,2774).
  • La sévérité de l'EI était surtout caractérisée comme légère ; il n'y avait pas non plus de différences intergroupes statistiquement significatives pour ce paramètre (p = 0,4309).
• Il n'y avait pas de différences intergroupes statistiquement significatives, que ce soit lors de l'évaluation des paramètres de l'examen physique ou en termes de niveau de dynamique individuelle.
• L'analyse des résultats des tests de laboratoire des patients a identifié des différences statistiquement fiables par certains paramètres (hémoglobine, taux de glucose); cependant, ces différences sont également liées aux traits de personnalité des patients.

Ainsi, sur la base de tous les critères spécifiés dans le protocole d'essai clinique, le produit test Dorzotimol et le produit de référence Cosopt® démontrent des paramètres d'efficacité et de sécurité proches. Il n'y a pas de différences intergroupes statistiquement significatives selon les critères d'efficacité testés. Les différences d'efficacité entre le produit testé et le produit de référence selon le critère principal ne dépassent pas la marge de non-infériorité de 1,5 mm Hg. Ce qui précède permet de conclure sur la non-infériorité du produit test Dorzotimol vs produit de référence Cosopt®.