Vergleichsstudie von Dorzotimol-Augentropfen, 20 mg/ml + 5 mg/ml, und Cosopt®-Augentropfen, 20 mg/ml + 5 mg/ml

Studientitel:

Eine offene, randomisierte, kontrollierte, vergleichende Wirksamkeits- und Sicherheitsstudie von Dorzotimol-Augentropfen, 20 mg/ml + 5 mg/ml, Hersteller: JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Kroatien, vs. Cosopt®-Augentropfen, 20 mg/ml + 5 mg/ml, Hersteller: Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Frankreich, bei Patienten mit primärem Offenwinkelglaukom.

Protokoll Nr. DORZOTIMOL-10/2015, Version Nr. 1.2 vom 16.05.2017. RCT Nr. 632 vom 09.09.2016.

Ermittler:

1. Abdulaeva Elmira Abdulaevna (Testanlage Nr. 4)
2. Eryomina Alyona Victorovna (Testanlage Nr.6)
3. Lisitsyn Alexey Borisovich (Testanlage Nr. 7)
4. Doga Alexander Victorovich (Testanlage Nr.9)

Testeinrichtungen:

Nummer 4. Staatliche autonome Gesundheitseinrichtung „Republikanisches Klinisches Ophthalmologisches Krankenhaus des Gesundheitsministeriums der Republik Tatarstan“, 420012, Republik Tatarstan, Kasan, Butlerova Str., 14.

Nr. 6. Landesautonome Einrichtung „Acad. S.N. „Fyodorov Eye Microsurgery Interbranch Science and Technology Complex“, Gesundheitsministerium der Russischen Föderation, 127486, Moskau, Beskudnikovsky Blvd., 59A (Zweigstelle: 630071, Nowosibirsk, Kolkhidskaya Str., 10).

Nr.7. Staatliche Gesundheitseinrichtung der Region Jaroslawl „Klinisches Krankenhaus Nr. 8“, 150030, Jaroslawl, Suzdalskoe-Autobahn, 39.

Nr.9. Landesautonome Einrichtung „Acad. S.N. Fyodorov Eye Microsurgery Interbranch Science and Technology Complex“, Gesundheitsministerium der Russischen Föderation, 127486, Moskau, Beskudnikovsky Blvd., 59A

Studiendauer:

Datum der ersten Patientenaufnahme: 10. April 2017. Abschlussdatum der Studie: 17. September 2018

Phase:

III (eine Sicherheits- und Wirksamkeitsstudie)

Studienziel:

Das Ziel der Studie bestand darin, die Wirksamkeit und Sicherheit von Dorzotimol-Augentropfen, 20 mg/ml + 5 mg/ml, Hersteller: JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Kroatien, zu bewerten, die zur Senkung des erhöhten Augeninnendrucks bei Patienten mit primärem Offenwinkelglaukom entwickelt wurden ( POAG), vs. Cosopt® Augentropfen, 20 mg/ml + 5 mg/ml, Hersteller: Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Frankreich.

Lernaufgaben:

• Nachweis einer ausreichenden Ähnlichkeit der Wirksamkeitsprofile des Test- und Referenzprodukts bei Patienten mit primärem Offenwinkelglaukom.
• Nachweis einer ausreichenden Ähnlichkeit der Sicherheitsprofile des Test- und Referenzprodukts bei Patienten mit primärem Offenwinkelglaukom.

Studiendesign:

Eine multizentrische, prospektive, offene, randomisierte, vergleichende, kontrollierte, parallelarmige Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten mit einer bestimmten Krankheit.

Studienteilnehmer: 110 Patienten (55 Patienten in jeder Gruppe) mit erhöhtem Augeninnendruck infolge eines primären Offenwinkelglaukoms (POAG), Männer und Frauen im Alter von 18 bis 75 Jahren, entsprechend den Einschluss-/Ausschlusskriterien.

Randomisierte Patienten: 110 Studienabbrecher: 0 Per Protokollpopulation: 110 Sicherheitspopulation: 110 Art der medikamentösen Therapie

Testprodukt:

Handelsname: Dorzotimol INN oder generischer Name: Dorzolamid+Timolol. Darreichungsform: Augentropfen

Zusammensetzung pro 1 ml:

Wirkstoffe: Dorzolamidhydrochlorid 22,25 mg (entspricht Dorzolamid 20 mg), Timololmaleat 6,83 mg (entspricht Timolol 5 mg).

Hilfsstoffe: Benzalkoniumchlorid (als 50 %ige Lösung), Mannitol, Natriumcitrat, Natriumhydroxid, Hydroxyethylcellulose, gereinigtes Wasser.

Hersteller: JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Kroatien Dosierung und Art der Anwendung: 12 Wochen lang zweimal täglich 1 Tropfen in den Bindehautsack einträufeln.

Referenzproduktbeschreibung und -kennzeichnung:

Handelsname: Cosopt® INN oder generischer Name: Dorzolamid+Timolol Darreichungsform: Augentropfen

Komposition:

Wirkstoffe: Dorzolamid 20 mg (Dorzolamidhydrochlorid 22,26 mg) und Timolol 5 mg (Timololmaleat 6,83 mg).

Hilfsstoffe: Benzalkoniumchlorid (als 50 %ige Benzalkoniumchloridlösung) 0,075 mg (0,15 mg), Natriumcitrat 2,94 mg, Mannitol 16,00 mg, Hyetellose (Hydroxyethylcellulose) 4,75 mg, 1 M Natriumhydroxidlösung q.s. bis ðН 5,6, Wasser für Injektionszwecke q.s. bis 1 ml.

Hersteller: Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Frankreich Studiendauer: Screening: 7 Tage. Auswaschzeit: 7 Tage. Die Behandlung mit dem Vergleichsprodukt dauerte 12 Wochen (84 ± 2 Tage), was mit der Behandlung mit dem Referenzprodukt PIL übereinstimmte. Nachbeobachtungszeitraum zur Sicherheitsbewertung: 7 Tage. Die gesamte Studiendauer pro Patient betrug nicht mehr als 100 Tage.

Die Wirksamkeit wurde anhand der folgenden Parameteranalyse ermittelt:

Primärer Endpunkt

• Mittlere IOD-Änderung gegenüber dem Ausgangswert. Sekundäre Endpunkte
• IOD-Reduktionsrate auf den Zielwert von ≤ 18 mm Hg.
• IOD-Reduktionsrate größer als 20 %.
• IOD-Reduktionsrate größer als 30 %. Sicherheitsbewertung
• Auftreten anderer unerwünschter Ereignisse, die mehr oder weniger stark mit dem Test oder Referenzprodukt in Zusammenhang stehen, einschließlich solcher, die anhand von Labortestergebnissen ermittelt wurden.
• Die Sicherheit der Behandlung wird anhand der Aufzeichnung unerwünschter Ereignisse über die Analyse von Beschwerden und Symptomen, die Auswertung und Interpretation der Ergebnisse der instrumentellen Überwachung (Biomikroskopie, Ophthalmoskopie, Augeninnendruckmessungen, Perimetrie) und Labortests beurteilt.
• Da das Testprodukt eine Miosis verursachen kann, die zu einer vorübergehenden Verringerung der Sehschärfe führt, wird der Beitrag des Sehschärfeparameters „Vis“ bei der Beurteilung des Behandlungserfolgs nicht berücksichtigt.

Statistische Analyse Die statistische Analyse wurde mit der Software Statsoft Statistica Professional 13 und Microsoft Excel 2016 durchgeführt.

Der Shapiro-Wilk-Test wurde verwendet, um die Normalverteilung quantitativer Merkmale zu bewerten. Parametrische Tests wurden zum Testen statistischer Hypothesen für Parameter mit der Normalverteilung verwendet, während nichtparametrische Tests für Parameter mit der Varianz der Verteilung verwendet wurden. Für den Vergleich der Studiengruppen hinsichtlich quantitativer Merkmale wurden der Student-T-Test und der Mann-Whitney-U-Test verwendet. Der Vergleich der gruppeninternen Parameter vor und nach der Behandlung wurde mithilfe des T-Tests für abhängige Stichproben oder des Wilcoxon-Tests durchgeführt. Die gruppeninternen Vergleiche wurden auch mithilfe der nichtparametrischen ANOVA mit wiederholten Messungen (Friedman-Test) durchgeführt. Qualitative Merkmale wurden mithilfe des Pearson-χ2-Tests oder des exakten Fisher-Tests analysiert (wenn die Attribut-Inzidenzrate in mindestens einer Untergruppe ≤ 5 war).

Statistisch signifikant sind Unterschiede mit p-Werten < 0,05. Eine Wirksamkeitsanalyse der Vergleichsprodukte liefert eine Schlussfolgerung

• Nichtunterlegenheit des Testprodukts Dorzotimol, Augentropfen (JADRAN – GALENSKI LABORATORIJ d.d., Kroatien) gegenüber dem Referenzprodukt Cosopt®, Augentropfen (Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Frankreich) hinsichtlich des primären Endpunkts:

• Es wurden weder in der Behandlungs- noch in der Kontrollgruppe statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen hinsichtlich der Änderung des mittleren Augeninnendrucks gegenüber dem Ausgangswert beobachtet (p = 0,0939; Mann-Whitney-U-Test).
• Die Wirksamkeitsunterschiede zwischen Test- und Referenzprodukt nach dem Primärkriterium überschreiten nicht die Nichtunterlegenheitsspanne von 1,5 mm Hg.

Es wurden auch gruppenübergreifende Wirksamkeitsvergleiche der Vergleichsprodukte anhand der sekundären Endpunkte durchgeführt, wobei die statistische Signifikanz der Unterschiede zwischen den Gruppen ausgewertet wurde:

• Hinsichtlich der IOP-Reduktionsrate auf den Zielwert von ≤ 18 mm Hg wurden weder in der Behandlungs- noch in der Kontrollgruppe statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen beobachtet (p = 0,3061; Pearson-χ2-Test), was auf eine Nichtunterlegenheit von Dorzotimol in Bezug auf diesen Parameter im Vergleich zu Dorzotimol hinweist. Referenzprodukt.
• Es wurden weder in der Behandlungs- noch in der Kontrollgruppe statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen hinsichtlich der IOP-Reduktionsrate von mehr als 20 % bei Besuch 6 gegenüber dem Ausgangswert beobachtet (p = 0,6336; Pearson-χ2-Test), was auf eine Nichtunterlegenheit von Dorzotimol bei diesem Parameter gegenüber Referenzprodukt.
• Es wurden weder in der Behandlungs- noch in der Kontrollgruppe statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen hinsichtlich der IOD-Reduktionsrate von mehr als 30 % bei Besuch 6 gegenüber dem Ausgangswert beobachtet (p = 0,4492, Pearson-χ2-Test), was auf eine Nichtunterlegenheit von Dorzotimol bei diesem Parameter gegenüber Referenzprodukt.

Die Produktsicherheit wurde anhand der Bewertungsergebnisse der Vitalparameter, Labortests und instrumenteller Überwachungsdaten sowie des Auftretens und der Schwere unerwünschter Ereignisse beurteilt.

Die Sicherheitsbewertung ergab folgende Schlussfolgerungen:

• Die Analyse dieser Nebenwirkungen weist auf eine vergleichbare Sicherheit des Testprodukts hin:

  • Das Auftreten von Nebenwirkungen in der Behandlungsgruppe unterscheidet sich nicht zuverlässig vom Auftreten von Nebenwirkungen in der Kontrollgruppe (p = 0,3242; Pearson-χ2-Test).
  • AE-Link zum Testprodukt wurde am häufigsten als „wahrscheinlich“ eingestuft; Auch bei diesem Parameter gab es keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen (p = 0,2774).
  • Der Schweregrad der AE wurde am häufigsten als mild beschrieben; Auch bei diesem Parameter gab es keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen (p = 0,4309).
• Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen, weder bei der Beurteilung der Parameter der körperlichen Untersuchung noch hinsichtlich des individuellen Dynamikniveaus.
• Durch die Analyse der Labortestergebnisse der Patienten wurden statistisch zuverlässige Unterschiede bei bestimmten Parametern (Hämoglobin, Glukosespiegel) festgestellt. Allerdings hängen diese Unterschiede auch mit den Persönlichkeitsmerkmalen der Patienten zusammen.

Basierend auf allen im klinischen Studienprotokoll festgelegten Kriterien weisen das Testprodukt Dorzotimol und das Referenzprodukt Cosopt® ähnliche Wirksamkeits- und Sicherheitsparameter auf. Es gibt keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen hinsichtlich der getesteten Wirksamkeitskriterien. Die Wirksamkeitsunterschiede zwischen Test- und Referenzprodukt nach dem Primärkriterium überschreiten nicht die Nichtunterlegenheitsspanne von 1,5 mm Hg. Das oben Gesagte ermöglicht eine Schlussfolgerung zur Nichtunterlegenheit des Testprodukts Dorzotimol gegenüber dem Referenzprodukt Cosopt®.