Jämförande studie av Dorzotimol ögondroppar, 20 mg/ml + 5 mg/ml kontra Cosopt® ögondroppar, 20 mg/ml + 5 mg/ml

Studiens titel:

En öppen, randomiserad, kontrollerad, jämförande effekt- och säkerhetsstudie av Dorzotimol ögondroppar, 20 mg/ml + 5 mg/ml, tillverkare: JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Kroatien, vs. Cosopt® ögondroppar, 20 mg/mL + 5 mg/ml, tillverkare: Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Frankrike, hos patienter med primär öppenvinkelglaukom.

Protokoll nr DORZOTIMOL-10/2015, version nr 1.2 av 16.05.2017. RCT nr 632 av 2016-09-09.

Utredare:

1. Abdulaeva Elmira Abdulaevna (testanläggning nr 4)
2. Eryomina Alyona Victorovna (Testanläggning nr 6)
3. Lisitsyn Alexey Borisovich (Testanläggning nr 7)
4. Doga Alexander Victorovich (testanläggning nr 9)

Testanläggningar:

Nr.4. Statens autonoma sjukvårdsinstitution "Republican Clinical Oftalmological Hospital of the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan", 420012, Republic of Tatarstan, Kazan, Butlerova St., 14.

Nr 6. Federal state autonom institution 'Acad. S.N. Fyodorov Eye Microsurgery Interbranch Science and Technology Complex', Ryska federationens hälsoministerium, 127486, Moskva, Beskudnikovsky Blvd., 59A (filial: 630071, Novosibirsk, Kolkhidskaya St., 10).

Nr.7. Statens sjukvårdsinstitution i Yaroslavl-regionen 'Clinical Hospital No. 8', 150030, Yaroslavl, Suzdalskoe Highway, 39.

Nr.9. Federal state autonom institution 'Acad. S.N. Fyodorov Eye Microsurgery Interbranch Science and Technology Complex', Ryska federationens hälsoministerium, 127486, Moskva, Beskudnikovsky Blvd., 59A

Studieperiod:

Första patientregistreringsdatum: 10 april 2017 Studiens slutdatum: 17 september 2018

Fas:

III (en säkerhets- och effektstudie)

Studiemål:

Studiens mål var att utvärdera effektiviteten och säkerheten av Dorzotimol ögondroppar, 20 mg/ml + 5 mg/ml, tillverkare: JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Kroatien, utformad för att minska förhöjt intraokulärt tryck hos patienter med primär öppenvinkelglaukom ( POAG), jämfört med Cosopt® ögondroppar, 20 mg/ml + 5 mg/ml, tillverkare: Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Frankrike.

Studieuppgifter:

• Visa tillräcklig likhet mellan testets och referensproduktens effektivitetsprofiler hos patienter med primär öppenvinkelglaukom.
• Demonstrera tillräcklig likhet mellan säkerhetsprofilerna för testet och referensprodukten hos patienter med primär öppenvinkelglaukom.

Studera design:

En multicenter, prospektiv, öppen, randomiserad, jämförande, kontrollerad, parallellarmsstudie som utvärderar effektivitet och säkerhet hos patienter med en specifik sjukdom.

Studiepersoner: 110 patienter (55 patienter i varje grupp) med förhöjt intraokulärt tryck inducerat av primär öppenvinkelglaukom (POAG), män och kvinnor i åldersgruppen 18 till 75 år i enlighet med inklusions-/exklusionskriterierna.

Patienter randomiserade: 110 Avhopp: 0 Per protokollpopulation: 110 Säkerhetspopulation: 110 Typ av läkemedelsbehandling

Testprodukt:

Handelsnamn: Dorzotimol INN eller generiskt namn: dorzolamid+timolol Läkemedelsform: ögondroppar

Sammansättning per 1 ml:

Aktiva ingredienser: dorzolamidhydroklorid 22,25 mg (motsvarande dorzolamid 20 mg), timololmaleat 6,83 mg (motsvarande timolol 5 mg).

Hjälpämnen: bensalkoniumklorid (som 50% lösning), mannitol, natriumcitrat, natriumhydroxid, hydroxietylcellulosa, renat vatten.

Tillverkare: JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Kroatien Dosering och administreringssätt: Instillation i konjunktivalsäcken av 1 droppe två gånger dagligen i 12 veckor.

Referensproduktbeskrivning och märkning:

Handelsnamn: Cosopt® INN eller generiskt namn: dorzolamid+timolol Läkemedelsform: ögondroppar

Sammansättning:

Aktiva ingredienser: dorzolamid 20 mg (dorzolamidhydroklorid 22,26 mg) och timolol 5 mg (timololmaleat 6,83 mg).

Hjälpämnen: bensalkoniumklorid (som 50 % bensalkoniumkloridlösning) 0,075 mg (0,15 mg), natriumcitrat 2,94 mg, mannitol 16,00 mg, hyetellos (hydroxietylcellulosa) 4,75 mg, 1M natriumhydroxidlösning q.s. till рН 5,6, vatten för injektion q.s. till 1 ml.

Tillverkare: Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Frankrike Studielängd: Screening: 7 dagar. Tvätttid: 7 dagar. Jämförelseproduktbehandlingen varade i 12 veckor (84±2 dagar), vilket överensstämde med referensprodukten PIL. Uppföljningstid för säkerhetsutvärdering: 7 dagar. Den totala studielängden per patient översteg inte 100 dagar.

Effekten fastställdes baserat på analys av parametrarna enligt följande:

Primär slutpunkt

• Genomsnittlig IOP förändring från baslinjen. Sekundära slutpunkter
• IOP-reduktionshastighet till målnivån på ≤ 18 mm Hg.
• IOP-reduktionsgrad större än 20 %.
• IOP-reduktionsgrad större än 30 %. Säkerhetsutvärdering
• Förekomst av andra biverkningar i mer eller mindre utsträckning kopplade till testet eller referensprodukten, inklusive de som utvärderats från laboratorietestresultat.
• Behandlingssäkerheten kommer att bedömas från registrering av biverkningar via analys av besvär och symtom, utvärdering och tolkning av resultaten av instrumentell övervakning (biomikroskopi, oftalmoskopi, IOP-mått, perimetri) och laboratorietester.
• Med tanke på att testprodukten kan orsaka mios vilket resulterar i minskad övergående synskärpa, beaktas inte bidraget från synsparametern "Vis" vid bedömningen av behandlingens framgång.

Statistisk analys Statistisk analys utfördes med hjälp av programvaran Statsoft Statistica Professional 13 och Microsoft Excel 2016.

Shapiro-Wilk-testet användes för att utvärdera normaliteten i fördelningen av kvantitativa attribut. Parametriska tester användes för att testa statistiska hypoteser för parametrar med normalfördelning, medan icke-parametriska tester användes för parametrar med variansen av fördelningen. Students t-test och Mann-Whitney U-test användes för att jämföra studiegrupperna i termer av kvantitativa attribut. Jämförelsen av intragruppparametrar före och efter behandling utfördes med användning av det beroende provets t-test eller Wilcoxon-testet. Intragruppsjämförelserna utfördes också med användning av icke-parametriska upprepade mätningar ANOVA (Friedman-testet). Kvalitativa attribut analyserades med Pearsons χ2-test eller Fishers exakta test (om attributincidensen i minst en undergrupp var ≤ 5).

Statistiskt signifikanta är skillnader med p-värden < 0,05. Effektivitetsanalys av jämförelseprodukterna ger en slutsats om

• Noninferiority av testprodukten Dorzotimol, ögondroppar (JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Kroatien) jämfört med referensprodukten Cosopt®, ögondroppar (Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Frankrike) med den primära endpointen:

• Inga statistiskt signifikanta skillnader mellan grupper har observerats avseende en genomsnittlig intraokulär tryckförändring från baslinjen, varken i behandlings- eller kontrollgruppen (p = 0,0939; Mann-Whitney U-test).
• Effektskillnaderna mellan test- och referensprodukten enligt det primära kriteriet överstiger inte non-inferiority-marginalen på 1,5 mm Hg.

Effektjämförelser mellan grupper av jämförelseprodukterna med de sekundära effektmåtten har också utförts, med statistisk signifikans av skillnader mellan grupperna utvärderade:

• Inga statistiskt signifikanta skillnader mellan grupper har observerats beträffande IOP-reduktionshastigheten till målnivån på ≤ 18 mm Hg vare sig i behandlings- eller kontrollgruppen (p = 0,3061; Pearsons χ2-test), vilket indikerar Dorzotimol noninferiority med denna parameter jämfört med. referensprodukt.
• Inga statistiskt signifikanta skillnader mellan grupper har observerats beträffande IOP-reduktionshastigheten som är större än 20 % vid besök 6 från baslinjen, varken i behandlings- eller kontrollgruppen (p = 0,6336; Pearsons χ2-test), vilket indikerar Dorzotimol noninferiority med denna parameter jämfört med. referensprodukt.
• Inga statistiskt signifikanta skillnader mellan grupper har observerats beträffande IOP-reduktionshastigheten som är större än 30 % vid besök 6 från baslinjen, varken i behandlings- eller kontrollgruppen (p = 0,4492, Pearsons χ2-test), vilket indikerar Dorzotimol noninferiority med denna parameter jämfört med. referensprodukt.

Produktsäkerheten utvärderades utifrån de vitala parametrarnas utvärderingsresultat, laboratorietest och instrumentell övervakningsdata samt biverkningar och svårighetsgrad.

Säkerhetsutvärderingen gav följande slutsatser:

• Analys av dessa AE visar på jämförbar säkerhet för testprodukten:

  • AE-förekomst i behandlingsgruppen skiljer sig inte tillförlitligt från AE-förekomst i kontrollgruppen (p = 0,3242; Pearsons χ2-test).
  • AE-länken till testprodukten karakteriserades mest som "sannolik"; det fanns inga statistiskt signifikanta skillnader mellan grupperna heller med denna parameter (p = 0,2774).
  • Allvarlighetsgrad av biverkningar karakteriserades mest som mild; det fanns inga statistiskt signifikanta skillnader mellan grupperna heller med denna parameter (p = 0,4309).
• Det fanns inga statistiskt signifikanta skillnader mellan grupper vare sig vid bedömning av fysiska undersökningsparametrar eller när det gäller individuell dynamiknivå.
• Analys av patienternas laboratorietest har identifierat statistiskt tillförlitliga skillnader med vissa parametrar (hemoglobin, glukosnivåer); dessa skillnader är dock också kopplade till patienternas personlighetsdrag.

Baserat på alla kriterier som specificeras i det kliniska prövningsprotokollet, visar testprodukten Dorzotimol och referensprodukten Cosopt® nära effektivitets- och säkerhetsparametrar. Det finns inga statistiskt signifikanta skillnader mellan grupperna enligt några testade effektivitetskriterier. Effektskillnaderna mellan test- och referensprodukten enligt det primära kriteriet överstiger inte non-inferiority-marginalen på 1,5 mm Hg. Ovanstående ger en slutsats om testprodukten Dorzotimol noninferiority vs referensprodukt Cosopt®.