Studio comparativo delle gocce oculari Dorzotimol, 20 mg/mL + 5 mg/mL rispetto alle gocce oculari Cosopt®, 20 mg/mL + 5 mg/mL

Titolo di studio:

Uno studio in aperto, randomizzato, controllato, comparativo di efficacia e sicurezza di Dorzotimol collirio, 20 mg/mL + 5 mg/mL, produttore: JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Croazia, vs. Cosopt® collirio, 20 mg/mL + 5 mg/mL, produttore: Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Francia, in pazienti con glaucoma primario ad angolo aperto.

Protocollo n. DORZOTIMOL-10/2015, versione n. 1.2 del 16.05.2017. RCT n. 632 del 09.09.2016.

Investigatori:

1. Abdulaeva Elmira Abdulaevna (impianto di prova n. 4)
2. Eryomina Alyona Victorovna (struttura di prova n. 6)
3. Lisitsyn Alexey Borisovich (struttura di prova n.7)
4. Doga Alexander Victorovich (impianto di prova n. 9)

Strutture di prova:

N. 4. Istituto sanitario statale autonomo "Republican Clinical Ophthalmological Hospital of the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan", 420012, Republic of Tatarstan, Kazan, Butlerova St., 14.

N.6. Ente autonomo statale federale 'Acad. SN Fyodorov Eye Microsurgery Interbranch Science and Technology Complex', Ministero della Salute della Federazione Russa, 127486, Mosca, Beskudnikovsky Blvd., 59A (sede: 630071, Novosibirsk, Kolkhidskaya St., 10).

N. 7. Istituto sanitario statale della regione di Yaroslavl "Clinical Hospital No. 8", 150030, Yaroslavl, Suzdalskoe Highway, 39.

No.9. Ente autonomo statale federale 'Acad. SN Fyodorov Eye Microsurgery Interbranch Science and Technology Complex", Ministero della Salute della Federazione Russa, 127486, Mosca, Beskudnikovsky Blvd., 59A

Periodo di studio:

Data di arruolamento del primo paziente: 10 aprile 2017 Data di completamento dello studio: 17 settembre 2018

Fase:

III (uno studio di sicurezza ed efficacia)

Obiettivo dello studio:

L'obiettivo dello studio era valutare l'efficacia e la sicurezza del collirio Dorzotimol, 20 mg/mL + 5 mg/mL, produttore: JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Croazia, progettato per ridurre la pressione intraoculare elevata nei pazienti con glaucoma primario ad angolo aperto ( POAG), rispetto a Cosopt® collirio, 20 mg/mL + 5 mg/mL, produttore: Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Francia.

Compiti di studio:

• Dimostrare una somiglianza sufficiente dei profili di efficacia del test e del prodotto di riferimento nei pazienti con glaucoma primario ad angolo aperto.
• Dimostrare una somiglianza sufficiente dei profili di sicurezza del test e del prodotto di riferimento nei pazienti con glaucoma primario ad angolo aperto.

Disegno dello studio:

Uno studio multicentrico, prospettico, in aperto, randomizzato, comparativo, controllato, a bracci paralleli che valuta l'efficacia e la sicurezza nei pazienti con una malattia specifica.

Soggetti dello studio: 110 pazienti (55 pazienti in ciascun gruppo) con elevata pressione intraoculare indotta da glaucoma primario ad angolo aperto (POAG), maschi e femmine nella fascia di età da 18 a 75 anni conformi ai criteri di inclusione/esclusione.

Pazienti randomizzati: 110 Abbandoni: 0 Popolazione per protocollo: 110 Popolazione di sicurezza: 110 Tipo di terapia farmacologica

Prodotto di prova:

Nome commerciale: Dorzotimol INN o nome generico: dorzolamide+timololo Forma farmaceutica: collirio

Composizione per 1 ml:

Principi attivi: dorzolamide cloridrato 22,25 mg (equivalente a dorzolamide 20 mg), timololo maleato 6,83 mg (equivalente a timololo 5 mg).

Eccipienti: benzalconio cloruro (come soluzione al 50%), mannitolo, citrato di sodio, idrossido di sodio, idrossietilcellulosa, acqua depurata.

Produttore: JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Croazia Posologia e modo di somministrazione: Instillazione nel sacco congiuntivale di 1 goccia due volte al giorno per 12 settimane.

Descrizione ed etichettatura del prodotto di riferimento:

Nome commerciale: Cosopt® INN o nome generico: dorzolamide+timololo Forma farmaceutica: collirio

Composizione:

Principi attivi: dorzolamide 20 mg (dorzolamide cloridrato 22,26 mg) e timololo 5 mg (timololo maleato 6,83 mg).

Eccipienti: benzalconio cloruro (come soluzione di benzalconio cloruro al 50%) 0,075 mg (0,15 mg), citrato di sodio 2,94 mg, mannitolo 16,00 mg, ietellosa (idrossietilcellulosa) 4,75 mg, soluzione di idrossido di sodio 1M q.b. a рН 5,6, acqua per preparazioni iniettabili q.s. a 1 ml.

Produttore: Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Francia Durata dello studio: Screening: 7 giorni. Periodo di interruzione: 7 giorni. Il trattamento con il prodotto di confronto è durato 12 settimane (84±2 giorni), coerente con il PIL del prodotto di riferimento. Periodo di follow-up per la valutazione della sicurezza: 7 giorni. La durata complessiva dello studio per paziente non ha superato i 100 giorni.

L'efficacia è stata stabilita sulla base dell'analisi dei parametri come segue:

Punto finale primario

• Variazione media della pressione intraoculare rispetto al basale. Endpoint secondari
• Tasso di riduzione della PIO al livello target di ≤ 18 mm Hg.
• Tasso di riduzione della PIO superiore al 20%.
• Tasso di riduzione della PIO superiore al 30%. Valutazione della sicurezza
• Incidenza di altri eventi avversi in misura maggiore o minore legati al test o al prodotto di riferimento, compresi quelli valutati dai risultati dei test di laboratorio.
• La sicurezza del trattamento sarà valutata dalla registrazione degli eventi avversi attraverso l'analisi dei disturbi e dei sintomi, la valutazione e l'interpretazione dei risultati del monitoraggio strumentale (biomicroscopia, oftalmoscopia, misure IOP, perimetria) e test di laboratorio.
• Dato che il prodotto in esame può causare miosi con conseguente riduzione transitoria dell'acuità visiva, il contributo del parametro dell'acuità visiva "Vis" non viene preso in considerazione nella valutazione del successo del trattamento.

Analisi statistica L'analisi statistica è stata eseguita utilizzando il software Statsoft Statistica Professional 13 e Microsoft Excel 2016.

Il test di Shapiro-Wilk è stato utilizzato per valutare la normalità della distribuzione degli attributi quantitativi. I test parametrici sono stati utilizzati per testare ipotesi statistiche per i parametri con la distribuzione normale, mentre i test non parametrici sono stati utilizzati per i parametri con la varianza della distribuzione. Il test t di Student e il test U di Mann-Whitney sono stati utilizzati per confrontare i gruppi di studio in termini di attributi quantitativi. Il confronto dei parametri intragruppo prima e dopo il trattamento è stato eseguito utilizzando il test t dei campioni dipendenti o il test di Wilcoxon. I confronti infragruppo sono stati eseguiti anche utilizzando misure ripetute non parametriche ANOVA (il test di Friedman). Gli attributi qualitativi sono stati analizzati utilizzando il test χ2 di Pearson o il test esatto di Fisher (se il tasso di incidenza degli attributi in almeno un sottogruppo era ≤ 5).

Statisticamente significative sono le differenze con p-value <0,05. L'analisi di efficacia dei prodotti di confronto fornisce una conclusione in merito

• Non inferiorità del prodotto di prova Dorzotimol, collirio (JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Croazia) rispetto al prodotto di riferimento Cosopt®, collirio (Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Francia) per l'endpoint primario:

• Non sono state osservate differenze tra i gruppi statisticamente significative per quanto riguarda una variazione media della pressione intraoculare rispetto al basale nel gruppo di trattamento o di controllo (p = 0,0939; Mann-Whitney U test).
• Le differenze di efficacia tra il test e il prodotto di riferimento in base al criterio primario non superano il margine di non inferiorità di 1,5 mm Hg.

Sono stati inoltre eseguiti confronti di efficacia intergruppo dei prodotti di confronto in base agli endpoint secondari, valutando la significatività statistica delle differenze intergruppo:

• Non sono state osservate differenze tra i gruppi statisticamente significative per quanto riguarda il tasso di riduzione della PIO al livello target di ≤ 18 mm Hg nel gruppo di trattamento o di controllo (p = 0,3061; test χ2 di Pearson), che è indicativo della non inferiorità di Dorzotimol per questo parametro rispetto a prodotto di riferimento.
• Non sono state osservate differenze intergruppo statisticamente significative per quanto riguarda il tasso di riduzione della PIO superiore al 20% alla visita 6 rispetto al basale nel gruppo di trattamento o di controllo (p = 0,6336; test χ2 di Pearson), che è indicativo della non inferiorità di Dorzotimol per questo parametro rispetto a prodotto di riferimento.
• Non sono state osservate differenze intergruppo statisticamente significative per quanto riguarda il tasso di riduzione della PIO superiore al 30% alla visita 6 rispetto al basale nel gruppo di trattamento o di controllo (p = 0,4492, test χ2 di Pearson), che è indicativo della non inferiorità di Dorzotimol per questo parametro rispetto a prodotto di riferimento.

La sicurezza del prodotto è stata valutata dai risultati della valutazione dei parametri vitali, dai dati dei test di laboratorio e del monitoraggio strumentale, nonché dall'occorrenza e dalla gravità degli eventi avversi.

La valutazione della sicurezza prevedeva le seguenti conclusioni:

• L'analisi di questi eventi avversi è indicativa di una sicurezza comparabile del prodotto in esame:

  • L'occorrenza di AE nel gruppo di trattamento non differisce in modo affidabile dall'occorrenza di AE nel gruppo di controllo (p = 0,3242; test χ2 di Pearson).
  • Il collegamento di AE al prodotto di prova è stato più caratterizzato come "probabile"; non ci sono state differenze tra i gruppi statisticamente significative neanche per questo parametro (p = 0,2774).
  • La gravità dell'evento avverso è stata per lo più caratterizzata come lieve; non ci sono state differenze tra i gruppi statisticamente significative neanche per questo parametro (p = 0,4309).
• Non ci sono state differenze statisticamente significative tra i gruppi né nella valutazione dei parametri dell'esame fisico né in termini di livello di dinamica individuale.
• L'analisi dei risultati dei test di laboratorio dei pazienti ha identificato differenze statisticamente affidabili rispetto a determinati parametri (emoglobina, livelli di glucosio); tuttavia, queste differenze sono anche legate ai tratti della personalità dei pazienti.

Pertanto, sulla base di tutti i criteri specificati nel protocollo di sperimentazione clinica, il prodotto di prova Dorzotimol e il prodotto di riferimento Cosopt® dimostrano parametri di efficacia e sicurezza ravvicinati. Non ci sono differenze tra i gruppi statisticamente significative per nessun criterio di efficacia testato. Le differenze di efficacia tra il test e il prodotto di riferimento in base al criterio primario non superano il margine di non inferiorità di 1,5 mm Hg. Quanto sopra esposto fornisce una conclusione sulla non inferiorità del prodotto di prova Dorzotimol rispetto al prodotto di riferimento Cosopt®.