多佐替莫滴眼液 20 mg/mL + 5 mg/mL 与 Cosopt® 滴眼液 20 mg/mL + 5 mg/mL 的比较研究

研究标题：

一项开放标签、随机、对照、比较功效和安全性研究，比较多佐替莫滴眼液 20 mg/mL + 5 mg/mL（制造商：JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d.，克罗地亚）与 Cosopt® 滴眼液 20 mg/mL + 5 mg/mL，制造商：Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret，法国，用于原发性开角型青光眼患者。

方案编号 DORZOTIMOL-10/2015，版本号 1.2，2017 年 5 月 16 日。 2016 年 9 月 9 日第 632 号 RCT。

调查人员：

1. Abdulaeva Elmira Abdulaevna（4 号测试设施）
2. Eryomina Alyona Victorovna（6 号测试设施）
3. Lisitsyn Alexey Borisovich（7 号测试设施）
4. Doga Alexander Victorovich（9 号测试设施）

测试设施：

4号。 国家自治医疗机构“鞑靼斯坦共和国卫生部共和国临床眼科医院”，420012，鞑靼斯坦共和国，喀山，Butlerova St., 14。

6号。 联邦州自治机构“Acad”。 序列号 费奥多罗夫眼科显微外科科学技术综合体，俄罗斯联邦卫生部，127486，莫斯科，Beskudnikovsky Blvd.，59A（分支机构：630071，新西伯利亚，Kolkhidskaya St.，10）。

7号。 雅罗斯拉夫尔地区国家医疗机构“第 8 号临床医院”，150030，雅罗斯拉夫尔，苏兹达尔斯科高速公路，39。

9号。 联邦州自治机构“Acad”。 序列号 费奥多罗夫眼科显微外科跨科科学技术综合体，俄罗斯联邦卫生部，127486，莫斯科，Beskudnikovsky Blvd.，59A

学习时段：

第一个患者入组日期：2017 年 4 月 10 日 研究完成日期：2018 年 9 月 17 日

阶段：

III（安全性和有效性研究）

学习目标：

研究目的是评估多佐替莫滴眼液（20 mg/mL + 5 mg/mL）的有效性和安全性，制造商：JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d.，克罗地亚，旨在降低原发性开角型青光眼患者升高的眼内压（ POAG），与 Cosopt® 滴眼液，20 mg/mL + 5 mg/mL，制造商：Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret，法国。

学习任务：

• 证明测试产品和参比产品在原发性开角型青光眼患者中的疗效具有足够的相似性。
• 证明测试产品和参比产品在原发性开角型青光眼患者中的安全性具有足够的相似性。

学习规划：

一项多中心、前瞻性、开放标签、随机、比较、对照、平行研究，评估特定疾病患者的疗效和安全性。

研究对象：原发性开角型青光眼（POAG）引起眼压升高的患者110例（每组55例），男女，年龄18~75岁，符合纳入/排除标准。

随机化患者：110 退出：0 每个方案人群：110 安全人群：110 药物治疗类型

测试产品：

商品名：多佐替莫 INN 或通用名：多佐胺+噻吗洛尔 药品形式：滴眼剂

每 1 mL 的成分：

有效成分：盐酸多佐胺22.25mg（相当于多佐胺20mg）、马来酸噻吗洛尔6.83mg（相当于噻吗洛尔5mg）。

赋形剂：苯扎氯铵（50%溶液）、甘露醇、柠檬酸钠、氢氧化钠、羟乙基纤维素、纯化水。

制造商：JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d.，克罗地亚 剂量学和给药方法：滴入结膜囊，每日两次，每次 1 滴，持续 12 周。

参考产品说明和标签：

商品名：Cosopt® INN 或通用名：多佐胺+噻吗洛尔 剂型：滴眼剂

作品：

活性成分：多佐胺20毫克（盐酸多佐胺22.26毫克）和噻吗洛尔5毫克（马来酸噻吗洛尔6.83毫克）。

赋形剂：苯扎氯铵（50％苯扎氯铵溶液）0.075mg（0.15mg），柠檬酸钠2.94mg，甘露醇16.00mg，羟乙基纤维素（羟乙基纤维素）4.75mg，1M氢氧化钠溶液适量参见 5.6，注射用水适量至 1 毫升。

制造商：Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret，法国 研究持续时间：筛选：7 天。 清洗期：7天。 对比产品治疗持续12周（84±2天），与参比产品PIL一致。 安全性评价随访期：7天。 每个患者的总体研究持续时间不超过100天。

功效是根据以下参数分析确定的：

主要终点

• 平均眼压相对于基线的变化。 次要终点
• 眼压降低率达到 ≤ 18 mm Hg 的目标水平。
• 眼压降低率大于20%。
• 眼压降低率大于30%。 安全评价
• 其他不良事件的发生率或多或少与测试或参考产品相关，包括根据实验室测试结果评估的不良事件。
• 治疗安全性将通过记录不良事件、分析主诉和症状、评估和解释仪器监测（生物显微镜、检眼镜、眼压测量、视野检查）和实验室测试的结果来评估。
• 鉴于受试产品可能导致瞳孔缩小，导致短暂视力下降，因此在评估治疗成功时不考虑视力参数“Vis”的贡献。

统计分析使用Statsoft Statistica Professional 13和Microsoft Excel 2016软件进行统计分析。

Shapiro-Wilk 检验用于评估定量属性分布的正态性。 参数检验用于检验正态分布参数的统计假设，而非参数检验用于检验方差分布参数。 Student's t 检验和 Mann-Whitney U 检验用于比较研究组的定量属性。 使用相关样本t检验或Wilcoxon检验进行治疗前后组内参数的比较。 还使用非参数重复测量方差分析（弗里德曼检验）进行组内比较。 定性属性采用 Pearson χ2 检验或 Fisher 精确检验（如果至少一个亚组的属性发生率≤ 5）进行分析。

p 值 < 0.05 的差异具有统计学意义。 对比较产品的功效分析得出以下结论：

• 测试产品 Dorzotimol 滴眼液（JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d.，克罗地亚）与参考产品 Cosopt® 滴眼液（Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret，法国）在主要终点方面的非劣效性：

• 在治疗组或对照组中，平均眼压相对于基线的变化没有观察到统计学上显着的组间差异（p = 0.0939；Mann-Whitney U 检验）。
• 根据主要标准，测试产品和参考产品之间的功效差异不超过 1.5 mm Hg 的非劣效性界限。

还对比较产品的次要终点进行了组间疗效比较，并评估了组间差异的统计显着性：

• 在治疗组或对照组中，关于眼压降低至 ≤ 18 mm Hg 的目标水平，没有观察到统计学上显着的组间差异（p = 0.3061；Pearson χ2 检验），这表明该参数与对照组相比，多佐替莫的非劣效性。参考产品。
• 在治疗组或对照组中，第 6 次访视时眼压相对于基线降低超过 20% 的情况，未观察到统计学上显着的组间差异（p = 0.6336；Pearson χ2 检验），这表明该参数与对照组相比，多佐替莫的非劣效性。参考产品。
• 在治疗组或对照组中，第 6 次就诊时眼压相对于基线降低超过 30% 的情况，未观察到统计学上显着的组间差异（p = 0.4492，Pearson χ2 检验），这表明该参数与对照组相比，多佐替莫的非劣效性。参考产品。

从生命体征评价结果、实验室测试和仪器监测数据以及不良事件发生情况和严重程度来评估产品安全性。

安全评价得出的结论如下：

• 对这些 AE 的分析表明测试产品的安全性相当：

  • 治疗组中的 AE 发生率与对照组中的 AE 发生率没有可靠差异（p = 0.3242；Pearson χ2 检验）。
  • 与测试产品的 AE 链接最被描述为“可能”；该参数也没有统计学上显着的组间差异（p = 0.2774）。
  • AE 严重程度大多为轻度；该参数也没有统计学上显着的组间差异（p = 0.4309）。
• 无论是在评估体检参数还是在个体动态水平方面，均不存在统计学上显着的组间差异。
• 对患者实验室检测结果的分析已确定某些参数（血红蛋白、血糖水平）具有统计上可靠的差异；然而，这些差异也与患者的性格特征有关。

因此，根据临床试验方案中指定的所有标准，测试产品 Dorzotimol 和参考产品 Cosopt® 表现出接近的功效和安全性参数。 根据测试的任何功效标准，没有统计学上显着的组间差异。 根据主要标准，测试产品和参考产品之间的功效差异不超过 1.5 mm Hg 的非劣效性界限。 上述内容提供了测试产品 Dorzotimol 与参考产品 Cosopt® 相比非劣效性的结论。