Sammenlignende studie av Dorzotimol øyedråper, 20 mg/ml + 5 mg/ml versus Cosopt® øyedråper, 20 mg/ml + 5 mg/ml

Studietittel:

En åpen, randomisert, kontrollert, sammenlignende effekt- og sikkerhetsstudie av Dorzotimol øyedråper, 20 mg/ml + 5 mg/ml, produsent: JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Kroatia, vs. Cosopt® øyedråper, 20 mg/mL + 5 mg/ml, produsent: Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Frankrike, hos pasienter med primær åpenvinklet glaukom.

Protokoll nr. DORZOTIMOL-10/2015, versjon nr. 1.2 av 16.05.2017. RCT nr. 632 av 09.09.2016.

Etterforskere:

1. Abdulaeva Elmira Abdulaevna (testanlegg nr. 4)
2. Eryomina Alyona Victorovna (testanlegg nr. 6)
3. Lisitsyn Alexey Borisovich (testanlegg nr. 7)
4. Doga Alexander Victorovich (testanlegg nr. 9)

Testfasiliteter:

Nr.4. Statens autonome helseinstitusjon 'Republican Clinical Oftalmological Hospital of the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan', 420012, Republic of Tatarstan, Kazan, Butlerova St., 14.

Nr.6. Forbundsstatens autonome institusjon 'Acad. S.N. Fyodorov Eye Microsurgery Interbranch Science and Technology Complex', helsedepartementet i den russiske føderasjonen, 127486, Moskva, Beskudnikovsky Blvd., 59A (filial: 630071, Novosibirsk, Kolkhidskaya St., 10).

Nr.7. Statens helseinstitusjon i Yaroslavl-regionen 'Clinical Hospital No. 8', 150030, Yaroslavl, Suzdalskoe Highway, 39.

Nr.9. Forbundsstatens autonome institusjon 'Acad. S.N. Fyodorov Eye Microsurgery Interbranch Science and Technology Complex', helsedepartementet i den russiske føderasjonen, 127486, Moskva, Beskudnikovsky Blvd., 59A

Studieperiode:

Dato for første pasientregistrering: 10. april 2017 Studiens fullføringsdato: 17. september 2018

Fase:

III (en sikkerhets- og effektstudie)

Studiemål:

Studiens mål var å evaluere effektiviteten og sikkerheten til Dorzotimol øyedråper, 20 mg/ml + 5 mg/ml, produsent: JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Kroatia, designet for å redusere forhøyet intraokulært trykk hos pasienter med primær åpenvinklet glaukom ( POAG), vs. Cosopt® øyedråper, 20 mg/ml + 5 mg/ml, produsent: Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Frankrike.

Studieoppgaver:

• Demonstrere tilstrekkelig likhet mellom effektprofilene til testen og referanseproduktet hos pasienter med primær åpenvinklet glaukom.
• Demonstrere tilstrekkelig likhet mellom sikkerhetsprofilene til testen og referanseproduktet hos pasienter med primær åpenvinklet glaukom.

Studere design:

En multisenter, prospektiv, åpen, randomisert, komparativ, kontrollert, parallellarmstudie som evaluerer effektiviteten og sikkerheten hos pasienter med en spesifikk sykdom.

Studiepersoner: 110 pasienter (55 pasienter i hver gruppe) med forhøyet intraokulært trykk indusert av primær åpenvinklet glaukom (POAG), menn og kvinner i aldersgruppen 18 til 75 år i samsvar med inklusjons-/eksklusjonskriteriene.

Pasienter randomisert: 110 Frafall: 0 Per protokollpopulasjon: 110 Sikkerhetspopulasjon: 110 Type medikamentell behandling

Test produkt:

Handelsnavn: Dorzotimol INN eller generisk navn: dorzolamid+timolol Farmasøytisk form: øyedråper

Sammensetning per 1 ml:

Aktive ingredienser: dorzolamidhydroklorid 22,25 mg (tilsvarer dorzolamid 20 mg), timololmaleat 6,83 mg (tilsvarer timolol 5 mg).

Hjelpestoffer: benzalkoniumklorid (som 50 % løsning), mannitol, natriumcitrat, natriumhydroksid, hydroksyetylcellulose, renset vann.

Produsent: JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Kroatia Dosering og administrasjonsmåte: Instillasjon i konjunktivalsekken av 1 dråpe to ganger daglig i 12 uker.

Referanse produktbeskrivelse og merking:

Handelsnavn: Cosopt® INN eller generisk navn: dorzolamid+timolol Farmasøytisk form: øyedråper

Sammensetning:

Aktive ingredienser: dorzolamid 20 mg (dorzolamidhydroklorid 22,26 mg) og timolol 5 mg (timololmaleat 6,83 mg).

Hjelpestoffer: benzalkoniumklorid (som 50 % benzalkoniumkloridløsning) 0,075 mg (0,15 mg), natriumcitrat 2,94 mg, mannitol 16,00 mg, hyetellose (hydroksyetylcellulose) 4,75 mg, 1M natriumhydroksidløsning q.s. til рН 5,6, vann til injeksjon q.s. til 1 ml.

Produsent: Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Frankrike Studievarighet: Screening: 7 dager. Utvaskingsperiode: 7 dager. Sammenligningsproduktbehandlingen varte i 12 uker (84±2 dager), noe som stemte overens med referanseproduktet PIL. Oppfølgingsperiode for sikkerhetsevaluering: 7 dager. Den totale studievarigheten per pasient oversteg ikke 100 dager.

Effekten ble etablert basert på analyse av parametrene som følger:

Primært endepunkt

• Gjennomsnittlig IOP endring fra baseline. Sekundære endepunkter
• IOP-reduksjonshastighet til målnivået på ≤ 18 mm Hg.
• IOP-reduksjonsrate større enn 20 %.
• IOP-reduksjonsrate større enn 30 %. Sikkerhetsvurdering
• Forekomst av andre uønskede hendelser i større eller mindre grad knyttet til testen eller referanseproduktet, inkludert de som er evaluert fra laboratorietestfunn.
• Behandlingssikkerhet vil bli vurdert fra registrering av uønskede hendelser via analyse av klager og symptomer, evaluering og tolkning av funnene fra instrumentell overvåking (biomikroskopi, oftalmoskopi, IOP-tiltak, perimetri) og laboratorietester.
• Gitt at testproduktet kan forårsake miose som resulterer i redusert forbigående synsskarphet, blir ikke bidraget fra synsparameteren "Vis" tatt med i vurderingen av behandlingens suksess.

Statistisk analyse Statistisk analyse ble utført ved bruk av programvaren Statsoft Statistica Professional 13 og Microsoft Excel 2016.

Shapiro-Wilk-testen ble brukt til å evaluere normaliteten til distribusjon av kvantitative attributter. Parametriske tester ble brukt for å teste statistiske hypoteser for parametere med normalfordelingen, mens ikke-parametriske tester ble brukt for parametere med variansen til fordelingen. Students t-test og Mann-Whitney U-test ble brukt for å sammenligne studiegruppene når det gjelder kvantitative attributter. Sammenligningen av intragruppeparametere før og etter behandling ble utført ved å bruke den avhengige prøvens t-test eller Wilcoxon-testen. Intragruppesammenlikningene ble også utført ved bruk av ikke-parametriske gjentatte målinger ANOVA (Friedman-testen). Kvalitative attributter ble analysert ved å bruke Pearsons χ2-test eller Fishers eksakte test (hvis attributtinsidensraten i minst én undergruppe var ≤ 5).

Statistisk signifikante er forskjeller med p-verdier < 0,05. Effektanalyse av sammenligningsproduktene gir en konklusjon om

• Noninferiority av testproduktet Dorzotimol, øyedråper (JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Kroatia) vs. referanseproduktet Cosopt®, øyedråper (Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Frankrike) etter det primære endepunktet:

• Ingen statistisk signifikante forskjeller mellom grupper er observert angående en gjennomsnittlig intraokulær trykkendring fra baseline verken i behandlings- eller kontrollgruppen (p = 0,0939; Mann-Whitney U-test).
• Effektforskjellene mellom test- og referanseproduktet etter det primære kriteriet overstiger ikke non-inferiority-marginen på 1,5 mm Hg.

Effektsammenlikninger mellom grupper av sammenligningsproduktene etter de sekundære endepunktene er også utført, med statistisk signifikans av forskjeller mellom grupper evaluert:

• Ingen statistisk signifikante forskjeller mellom grupper har blitt observert angående IOP-reduksjonshastigheten til målnivået på ≤ 18 mm Hg verken i behandlings- eller kontrollgruppen (p = 0,3061; Pearsons χ2-test), noe som indikerer Dorzotimol noninferiority ved denne parameteren vs. referanseprodukt.
• Ingen statistisk signifikante forskjeller mellom grupper har blitt observert angående IOP-reduksjonsraten større enn 20 % ved besøk 6 fra baseline verken i behandlings- eller kontrollgruppen (p = 0,6336; Pearsons χ2-test), noe som indikerer Dorzotimol noninferiority ved denne parameteren vs. referanseprodukt.
• Ingen statistisk signifikante forskjeller mellom grupper har blitt observert angående IOP-reduksjonsraten større enn 30 % ved besøk 6 fra baseline verken i behandlings- eller kontrollgruppen (p = 0,4492, Pearsons χ2-test), noe som indikerer Dorzotimol noninferioritet ved denne parameteren vs. referanseprodukt.

Produktsikkerheten ble vurdert ut fra de vitale parameterevalueringsresultatene, laboratorietester og instrumentelle overvåkingsdata samt forekomst og alvorlighetsgrad av uønskede hendelser.

Sikkerhetsevalueringen ga konklusjonene som følger:

• Analyse av disse AE-ene indikerer sammenlignbar sikkerhet for testproduktet:

  • AE-forekomst i behandlingsgruppen skiller seg ikke pålitelig fra AE-forekomst i kontrollgruppen (p = 0,3242; Pearsons χ2-test).
  • AE-kobling til testproduktet ble mest karakterisert som 'sannsynlig'; det var heller ingen statistisk signifikante intergruppeforskjeller med denne parameteren (p = 0,2774).
  • Alvorlighetsgraden av AE ble mest karakterisert som mild; det var heller ingen statistisk signifikante intergruppeforskjeller med denne parameteren (p = 0,4309).
• Det var ingen statistisk signifikante intergruppeforskjeller verken ved vurdering av fysiske undersøkelsesparametere eller med tanke på individuelt dynamikknivå.
• Analyse av pasientenes laboratorietestfunn har identifisert statistisk pålitelige forskjeller ved visse parametere (hemoglobin, glukosenivåer); disse forskjellene er imidlertid også knyttet til pasientenes personlighetstrekk.

Basert på alle kriterier spesifisert i Clinical Trial Protocol, demonstrerer testproduktet Dorzotimol og referanseproduktet Cosopt® nære effekt- og sikkerhetsparametere. Det er ingen statistisk signifikante forskjeller mellom grupper etter noen testede effektkriterier. Effektforskjellene mellom test- og referanseproduktet etter det primære kriteriet overstiger ikke non-inferiority-marginen på 1,5 mm Hg. Ovennevnte gir en konklusjon om testproduktet Dorzotimol noninferiority vs. referanseproduktet Cosopt®.