Estudio comparativo de colirio de dorzotimol, 20 mg/ml + 5 mg/ml versus colirio de Cosopt®, 20 mg/ml + 5 mg/ml

Título del estudio:

Estudio abierto, aleatorizado, controlado, comparativo de eficacia y seguridad del colirio de Dorzotimol, 20 mg/ml + 5 mg/ml, fabricante: JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Croacia, frente al colirio Cosopt®, 20 mg/ml + 5 mg/ml, fabricante: Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Francia, en pacientes con glaucoma primario de ángulo abierto.

Protocolo N° DORZOTIMOL-10/2015, versión N° 1.2 del 16.05.2017. ECA N° 632 del 09.09.2016.

Investigadores:

1. Abdulaeva Elmira Abdulaevna (Instalación de prueba No.4)
2. Eryomina Alyona Victorovna (Instalación de prueba No.6)
3. Lisitsyn Alexey Borisovich (Instalación de prueba No.7)
4. Doga Alexander Victorovich (Instalación de prueba No.9)

Instalaciones de prueba:

No. 4. Institución estatal autónoma de salud 'Republican Clinical Oftalmological Hospital of the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan', 420012, Republic of Tatarstan, Kazan, Butlerova St., 14.

No.6. Institución autónoma del estado federal 'Acad. S. N. Fyodorov Eye Microsurgery Interbranch Science and Technology Complex', Ministerio de Salud de la Federación Rusa, 127486, Moscú, Beskudnikovsky Blvd., 59A (sucursal: 630071, Novosibirsk, Kolkhidskaya St., 10).

No.7. Institución estatal de salud de la región de Yaroslavl 'Clinical Hospital No. 8', 150030, Yaroslavl, Suzdalskoe Highway, 39.

No.9. Institución autónoma del estado federal 'Acad. S. N. Fyodorov Eye Microsurgery Interbranch Science and Technology Complex', Ministerio de Salud de la Federación Rusa, 127486, Moscú, Beskudnikovsky Blvd., 59A

Periodo de estudio:

Fecha de inscripción del primer paciente: 10 de abril de 2017 Fecha de finalización del estudio: 17 de septiembre de 2018

Fase:

III (un estudio de seguridad y eficacia)

Objetivo del estudio:

El objetivo del estudio fue evaluar la eficacia y seguridad del colirio Dorzotimol, 20 mg/mL + 5 mg/mL, fabricante: JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Croacia, diseñado para reducir la presión intraocular elevada en pacientes con glaucoma primario de ángulo abierto ( POAG), vs. colirio Cosopt®, 20 mg/mL + 5 mg/mL, fabricante: Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Francia.

Tareas de estudio:

• Demostrar suficiente similitud de los perfiles de eficacia de la prueba y el producto de referencia en pacientes con glaucoma primario de ángulo abierto.
• Demostrar suficiente similitud de los perfiles de seguridad del producto de prueba y de referencia en pacientes con glaucoma primario de ángulo abierto.

Diseño del estudio:

Estudio multicéntrico, prospectivo, abierto, aleatorizado, comparativo, controlado, de brazos paralelos que evalúa la eficacia y la seguridad en pacientes con una enfermedad específica.

Sujetos de estudio: 110 pacientes (55 pacientes en cada grupo) con presión intraocular elevada inducida por glaucoma primario de ángulo abierto (POAG), hombres y mujeres en el rango de edad de 18 a 75 años que se ajustaban a los criterios de inclusión/exclusión.

Pacientes aleatorizados: 110 Abandonos: 0 Población por protocolo: 110 Población de seguridad: 110 Tipo de tratamiento farmacológico

Producto de prueba:

Nombre comercial: Dorzotimol DCI o nombre genérico: dorzolamida+timolol Forma farmacéutica: colirio

Composición por 1 mL:

Principios activos: clorhidrato de dorzolamida 22,25 mg (equivalente a dorzolamida 20 mg), maleato de timolol 6,83 mg (equivalente a timolol 5 mg).

Excipientes: cloruro de benzalconio (como solución al 50%), manitol, citrato de sodio, hidróxido de sodio, hidroxietilcelulosa, agua purificada.

Fabricante: JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Croacia Posología y forma de administración: Instilación en el saco conjuntival de 1 gota dos veces al día durante 12 semanas.

Descripción y etiquetado del producto de referencia:

Nombre comercial: Cosopt® DCI o nombre genérico: dorzolamida+timolol Forma farmacéutica: colirio

Composición:

Principios activos: dorzolamida 20 mg (clorhidrato de dorzolamida 22,26 mg) y timolol 5 mg (maleato de timolol 6,83 mg).

Excipientes: cloruro de benzalconio (como solución de cloruro de benzalconio al 50%) 0,075 mg (0,15 mg), citrato de sodio 2,94 mg, manitol 16,00 mg, hietelosa (hidroxietilcelulosa) 4,75 mg, solución de hidróxido de sodio 1M c.s.p. a рН 5,6, agua para inyección c.s.p. a 1 ml.

Fabricante: Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Francia Duración del estudio: Selección: 7 días. Período de lavado: 7 días. El tratamiento con el producto de comparación duró 12 semanas (84 ± 2 días), lo que fue consistente con el PIL del producto de referencia. Período de seguimiento para evaluación de seguridad: 7 días. La duración total del estudio por paciente no superó los 100 días.

La eficacia se estableció en base al análisis de los parámetros de la siguiente manera:

Variable principal

• Cambio medio de la PIO desde el inicio. Criterios de valoración secundarios
• Tasa de reducción de la PIO al nivel objetivo de ≤ 18 mm Hg.
• Tasa de reducción de la PIO superior al 20%.
• Tasa de reducción de la PIO superior al 30%. Evaluación de seguridad
• Incidencia de otros eventos adversos en mayor o menor medida relacionados con la prueba o el producto de referencia, incluidos los evaluados a partir de los resultados de las pruebas de laboratorio.
• La seguridad del tratamiento se evaluará a partir del registro de eventos adversos a través del análisis de quejas y síntomas, evaluación e interpretación de los hallazgos del seguimiento instrumental (biomicroscopia, oftalmoscopia, medidas de PIO, perimetría) y pruebas de laboratorio.
• Dado que el producto de prueba puede causar miosis que da como resultado una reducción transitoria de la agudeza visual, la contribución del parámetro de agudeza visual 'Vis' no se tiene en cuenta al evaluar el éxito del tratamiento.

Análisis estadístico El análisis estadístico se realizó con el software Statsoft Statistica Professional 13 y Microsoft Excel 2016.

Se utilizó la prueba de Shapiro-Wilk para evaluar la normalidad de distribución de los atributos cuantitativos. Las pruebas paramétricas se usaron para probar hipótesis estadísticas para parámetros con distribución normal, mientras que las pruebas no paramétricas se usaron para parámetros con varianza de distribución. Se utilizaron la prueba t de Student y la prueba U de Mann-Whitney para comparar los grupos de estudio en términos de atributos cuantitativos. La comparación de los parámetros intragrupo antes y después del tratamiento se realizó mediante la prueba t de muestras dependientes o la prueba de Wilcoxon. Las comparaciones intragrupo también se realizaron mediante ANOVA no paramétrico de medidas repetidas (la prueba de Friedman). Los atributos cualitativos se analizaron mediante la prueba de χ2 de Pearson o la prueba exacta de Fisher (si la tasa de incidencia del atributo en al menos un subgrupo era ≤ 5).

Estadísticamente significativas son las diferencias con valores de p < 0,05. El análisis de eficacia de los productos de comparación proporciona una conclusión sobre

• No inferioridad del producto de prueba Dorzotimol, colirio (JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Croacia) frente al producto de referencia Cosopt®, colirio (Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Francia) según el criterio principal de valoración:

• No se observaron diferencias intergrupales estadísticamente significativas con respecto al cambio de la presión intraocular media desde el inicio, ya sea en el grupo de tratamiento o control (p = 0,0939; prueba U de Mann-Whitney).
• Las diferencias de eficacia entre el producto de prueba y el de referencia según el criterio principal no superan el margen de no inferioridad de 1,5 mm Hg.

También se realizaron comparaciones de eficacia entre grupos de los productos de comparación por los criterios de valoración secundarios, y se evaluó la significación estadística de las diferencias entre grupos:

• No se han observado diferencias intergrupales estadísticamente significativas con respecto a la tasa de reducción de la PIO al nivel objetivo de ≤ 18 mm Hg, ya sea en el grupo de tratamiento o control (p = 0,3061; prueba de χ2 de Pearson), lo que es indicativo de la no inferioridad de Dorzotimol por este parámetro vs. producto de referencia.
• No se han observado diferencias intergrupales estadísticamente significativas con respecto a la tasa de reducción de la PIO superior al 20% en la visita 6 desde el inicio, ya sea en el grupo de tratamiento o control (p = 0,6336; prueba de χ2 de Pearson), lo que es indicativo de la no inferioridad de Dorzotimol por este parámetro vs. producto de referencia.
• No se han observado diferencias intergrupales estadísticamente significativas con respecto a la tasa de reducción de la PIO superior al 30 % en la visita 6 desde el inicio, ya sea en el grupo de tratamiento o control (p = 0,4492, prueba de χ2 de Pearson), lo que es indicativo de la no inferioridad de Dorzotimol por este parámetro vs. producto de referencia.

La seguridad del producto se evaluó a partir de los resultados de la evaluación de los parámetros vitales, las pruebas de laboratorio y los datos de monitoreo instrumental, así como la ocurrencia y la gravedad del evento adverso.

La evaluación de la seguridad proporcionó las siguientes conclusiones:

• El análisis de estos EA es indicativo de una seguridad comparable del producto de prueba:

  • La aparición de EA en el grupo de tratamiento no difiere de forma fiable de la aparición de EA en el grupo de control (p = 0,3242; prueba de χ2 de Pearson).
  • El vínculo de AE ​​con el producto de prueba se caracterizó principalmente como 'probable'; tampoco hubo diferencias intergrupales estadísticamente significativas en este parámetro (p = 0,2774).
  • La gravedad de los AE se caracterizó principalmente como leve; tampoco hubo diferencias intergrupales estadísticamente significativas en este parámetro (p = 0,4309).
• No hubo diferencias intergrupales estadísticamente significativas al evaluar los parámetros del examen físico o en términos de nivel de dinámica individual.
• El análisis de los resultados de las pruebas de laboratorio de los pacientes ha identificado diferencias estadísticamente confiables por ciertos parámetros (hemoglobina, niveles de glucosa); sin embargo, estas diferencias también están relacionadas con los rasgos de personalidad de los pacientes.

Por lo tanto, en base a todos los criterios especificados en el Protocolo de Ensayo Clínico, el producto de prueba Dorzotimol y el producto de referencia Cosopt® demuestran parámetros cercanos de eficacia y seguridad. No hay diferencias intergrupales estadísticamente significativas según ningún criterio de eficacia evaluado. Las diferencias de eficacia entre el producto de prueba y el de referencia según el criterio principal no superan el margen de no inferioridad de 1,5 mm Hg. Lo anterior proporciona una conclusión sobre la no inferioridad del producto de prueba Dorzotimol frente al producto de referencia Cosopt®.