遅流または速流の血管奇形患者に対する標的療法の試験 (TARGET-VM)

包含基準:

1. 体表面積（BSA）が0.4m2以上の2歳以上の成人または小児患者。
2. 患者は速流血管奇形の臨床診断を受けています

3. 患者は血管奇形に対して標準治療を受けている、または研究者の意見では標準治療は適切ではないと判断した

   - 注: 標準治療にはシロリムスによる治療が含まれる場合があります。 ミルダメチニブによる治療を開始する前に、シロリムスの最後の投与から少なくとも 14 日が必要です

4. この研究への登録前に遺伝子配列決定によって特定された RAS-MEK-ERK シグナル伝達経路における文書化された遺伝子変化
5. 適切なパフォーマンスステータス（Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status Scale（ECOG）は16歳以上の患者では0～2、16歳未満の患者ではLansky > 50）
6. 患者の余命は12週間以上である
7. カプセル剤形が使用されている場合、参加者はカプセルを丸ごと飲み込むことができます。 この基準は、参加者が研究治療の分散錠剤を利用している場合には適用されません。

8. 血液学的および末端臓器の適切な機能:

   • 血液学: ヘモグロビン ≥ 9.0 g/dL。絶対好中球数 ≥ 1.5 x 109/L;血小板 ≥ 90 x 109/L ただし、低ヘモグロビン レベルを引き起こす出血が治療の適応となる場合を除き、この場合ヘモグロビン < 9.0 g/dL は許容されます。
   • 肝機能：アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AT）≤ 2 x 正常上限（ULN）。総ビリルビン < 1.5x ULN (ビリルビンが分画され、直接ビリルビン < 35% の場合は、分離ビリルビン > 1.5x ULN が許容されます)、肝機能障害が速流奇形の結果であり、したがって治療の適応となる場合を除きます。肝機能障害のある場合は許容されます。
   • 腎機能: 血清クレアチニン < 1.5 x ULN
   • 生化学: カルシウム (血清アルブミンで補正) およびマグネシウムが正常範囲内、または臨床的に重要でないと研究者が判断した場合は NCI-CTCAE v5.0 に基づくグレード 1 以下。カリウムは正常範囲内、またはサプリメントで補正。リン酸塩 ≤ 1x ULN。

9. 患者は妊娠の可能性がある場合、禁欲または非常に効果的な避妊法に同意する (WOCBP)

   • 性的に活発な男性は、ミルダメチニブ服用中およびミルダメチニブ服用中止後少なくとも90日間は性交時にコンドームを使用しなければならず、この期間中に子供を産んではなりません。 精液を介した薬物の送達を防ぐために、精管切除を受けた男性もコンドームを使用する必要があります。 さらに、男性参加者は研究期間中およびミルダメチニブ投与中止後少なくとも90日間は精子を提供してはなりません

   • 妊娠する可能性のある女性（生理学的に妊娠できるすべての人として定義される）は、治験治療中および治験治療の最後の投与後少なくとも180日間、非常に効果的な避妊方法を使用しなければなりません。 非常に効果的な避妊方法には次のようなものがあります。

     • 完全な禁欲（これが被験者の好みの通常のライフスタイルと一致している場合） 定期的な禁欲（例、カレンダー、排卵、対症療法、排卵後の方法）および離脱は、許容される避妊方法ではありません。
     • -女性の不妊手術（子宮摘出術の有無にかかわらず、両側卵巣摘出術を受けている）、子宮全摘術、または両側卵巣結紮術を試験治療を受ける少なくとも6週間前に受けている。 卵巣摘出術のみの場合は、フォローアップのホルモンレベル評価によって女性の生殖状態が確認された場合に限ります。
     • 研究の女性参加者の唯一のパートナーの男性パートナーの不妊手術（スクリーニングの少なくとも6か月前）。
     • 経口（エストロゲンとプロゲステロン）、注射または埋め込みによる複合ホルモン避妊法の使用、または子宮内避妊具（IUD）または子宮内システム（IUS）の設置、または同等の有効性（失敗率<1%）を持つ形態のホルモン避妊法の使用、たとえば、ホルモン膣リングや経皮ホルモン避妊法などです。 経口避妊薬を使用する場合、女性は治験治療を受ける前に少なくとも 3 か月間同じ錠剤を服用し安定していなければなりません。
   • 適切な臨床プロフィール（すなわち、適切な年齢、血管運動症状の病歴）を伴う自然（自然）無月経が12か月続いている、または外科的両側卵巣摘出術（子宮摘出術の有無にかかわらず）を受けている女性は、閉経後であり、出産の可能性がないとみなされる。 -研究治療を受ける少なくとも6週間前に子宮全摘術、または両側卵管結紮術を受けていること。 卵巣摘出術のみの場合、女性の生殖状態がフォローアップのホルモンレベル評価によって確認された場合にのみ、その女性は妊娠の可能性がないとみなされます。
10. 患者はインフォームドコンセントに署名しており、治療および計画された訪問および検査を受けることを含め、研究期間中プロトコルに従う意思があり、遵守することができます。

除外基準:

1. -何らかの薬物、MEK阻害剤の代謝物、またはミルダメチニブの賦形剤に対する過敏症の病歴
2. 登録前4週間以内に抗生物質の静脈内投与が必要な重度の感染症
3. 患者は登録前4週間以内に大規模な外科手術を受けている
4. MEK阻害剤の以前の使用
5. 患者は、フリデリシアの公式によって補正された異常な QT 間隔（男性参加者では > 450 ミリ秒、女性参加者では > 470 ミリ秒、脚ブロックのある参加者では > 480 ミリ秒）を持っています（約 2 ～ 3 分間隔で 3 回の ECG 測定値を取得し、平均化します）。ふるい分け;
6. 患者は研究登録時に妊娠中または授乳中である。 スクリーニング期間中に妊娠の可能性がある人には妊娠検査が義務付けられています
7. -治験責任医師の裁量に基づいて治験薬の吸収を著しく変化させる可能性がある消化管機能障害または消化管疾患
8. -臨床的に重要な活動性肝疾患または既知の肝疾患の病歴、または既知の肝臓または胆管の異常（ギルバート症候群または無症候性胆石を除く）
9. 3年間転移性疾患の証拠がなく切除された皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌を除く、過去5年以内のリンパ腫、白血病、または悪性腫瘍。
10. 過去5年以内の乳がん。
11. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症の既知の病歴（スクリーニングではHIV検査は必須ではありません）
12. スティーブンス・ジョンソン症候群（SJS）、中毒性表皮壊死融解症（TEN）、多形紅斑（EM）、または好酸球増加症および全身症状を伴う薬物反応（DRESS）などの重度の皮膚反応の既知の病歴

13. 患者は、眼科検査で中心性漿液性網膜症、網膜静脈閉塞症（RVO）、または血管新生黄斑変性症の危険因子と考えられる網膜病理の既往歴またはその証拠がある。 スクリーニング時に以下の RVO の危険因子のいずれかがある場合、患者は研究への参加から除外されます。

    • 眼圧 > 21 mmHg;
    • 血清コレステロール > 7.8 mmol/L;
    • 血清トリグリセリド > 3.4 mmol/L;
    • 高血糖（空腹時血糖値 > 7.0 mol/L）。

    • 年齢特有の高血圧

      • 13歳以上、血圧140/90mmHg以上の患者
      • 血圧が年齢の95パーセンタイル以上+12mmHgの12歳以下の患者
14. 緑内障の既知の病歴

15. 臨床的に重大な制御されていない心疾患および/または最近（インフォームドコンセント/同意への署名から6か月[24週間]以内）の心臓イベントの既知の病歴。以下を含む：

    • -治験治療開始前6か月以内の狭心症、冠動脈バイパス移植（CABG）、症候性心膜炎、または心筋梗塞の病歴;
    • 記録されたうっ血性心不全の病歴（ニューヨーク心臓協会の機能分類 III ～ IV）。
    • -臨床的に重大な不整脈（例：心室頻拍）、完全な左脚ブロック、高度な房室（AV）ブロック（例：心室頻拍）の病歴。 二筋ブロック、モビッツ II 型、およびペースメーカーが設置されていない第 3 度房室ブロック）。
    • 降圧薬の有無にかかわらず、収縮期血圧 (SBP) ≥ 140 mmHg および/または拡張期血圧 (DBP) ≥ 90 mmHg で定義されるコントロールされていない高血圧。 降圧薬の開始または調整はスクリーニングの前に許可されます。
    • QT延長症候群、特発性突然死または先天性QT延長症候群の家族歴、またはスクリーニング時のQT間隔が470ミリ秒を超える補正（フリデリシア補正を使用）。
    • 心電図 (ECG) または脈拍による徐脈 (安静時の心拍数 < 50 拍/分)
16. 患者はスクリーニング時に左心室駆出率（LVEF）<55%を記録している
17. 患者は、インフォームドコンセント/同意書に署名してから6か月（24週間）以内に脳血管障害、一過性虚血性付着、または症候性肺塞栓症を経験している。
18. 患者は、治療医師の判断でミルダメチニブの投与を禁忌とする他の重篤な病状および/または制御されていない病状を併発している（例えば、 活動性または制御不能な重度感染症、慢性活動性肝炎、免疫不全、急性または慢性膵炎、制御不能な高血圧）
19. 患者が治療の指示や要求を理解し、遵守することができない