Zkouška cílených terapií pro pacienty s pomalým nebo rychlým průtokem cévních malformací (TARGET-VM)

Kritéria pro zařazení:

1. Dospělý nebo dětský pacient ve věku 2 let nebo starší, kde plocha tělesného povrchu (BSA) je větší nebo rovna 0,4 m2.
2. Pacient má klinickou diagnózu fast-flow vaskulární malformace

3. Pacient podstoupil standardní léčbu cévní malformace nebo u níž podle názoru zkoušejícího není standardní léčba vhodná

   - Poznámka: standardní terapie může zahrnovat léčbu sirolimem. Před zahájením léčby mirdametinibem je zapotřebí minimálně 14 dní od poslední dávky sirolimu

4. Dokumentovaná genetická změna v signální dráze RAS-MEK-ERK identifikovaná genetickým sekvenováním před zařazením do této studie
5. Adekvátní výkonnostní stav (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status Scale (ECOG) 0-2 u pacientů ve věku ≥ 16 let; Lansky > 50 u pacientů ve věku < 16 let)
6. Pacient má očekávanou délku života ≥ 12 týdnů
7. Účastník má možnost spolknout tobolky celé, pokud se používá léková forma tobolky. Toto kritérium se nepoužije, pokud účastník používá studijní léčbu ve formě dispergovatelných tablet

8. Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů:

   • Hematologie: Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl; Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l; Krevní destičky ≥ 90 x 109/l, kromě případů, kdy je indikací léčby krvácení vedoucí k nízké hladině hemoglobinu, v takovém případě je přijatelná hladina hemoglobinu < 9,0 g/dl.
   • Jaterní funkce: alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AT) ≤ 2 x horní hranice normy (ULN); Celkový bilirubin < 1,5x ULN (izolovaný bilirubin > 1,5x ULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin < 35 %), s výjimkou případů, kdy je zhoršená funkce jater důsledkem malformace rychlého průtoku a je tedy indikací k léčbě, v který případ zhoršené funkce jater je přijatelný.
   • Renální funkce: Sérový kreatinin < 1,5 x ULN
   • Biochemie: Vápník (upravený na sérový albumin) a hořčík v normálních mezích nebo ≤ 1. stupně podle NCI-CTCAE v5.0, pokud je zkoušející posoudí jako klinicky nevýznamné; Draslík v normálních mezích nebo korigovaný doplňky; Fosfát ≤ 1x ULN.

9. Pacient souhlasí s abstinencí nebo vysoce účinnými antikoncepčními opatřeními, pokud je v plodném věku (WOCBP)

   • Muži, kteří jsou sexuálně aktivní, musí během pohlavního styku při užívání mirdametinibu a po dobu nejméně 90 dnů po ukončení léčby mirdametinibem používat kondom a v tomto období by neměli zplodit dítě. Kondom musí používat také muži po vasektomii, aby se zabránilo dodávání léku prostřednictvím semenné tekutiny. Kromě toho mužští účastníci nesmí darovat sperma během studie a alespoň 90 dnů po ukončení léčby mirdametinibem

   • Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny jedince fyziologicky schopné otěhotnět, musí používat vysoce účinnou metodu antikoncepce během studijní léčby a po dobu nejméně 180 dnů po poslední dávce jakékoli studijní léčby. Mezi vysoce účinné antikoncepční metody patří:

     • Úplná abstinence (pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu) Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce;
     • Sterilizace žen (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s hysterektomií nebo bez ní), totální hysterektomii nebo bilaterální tubární ligaci alespoň 6 týdnů před zahájením studijní léčby. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav žen potvrzen kontrolním stanovením hladiny hormonů;
     • Sterilizace mužského partnera (nejméně 6 měsíců před screeningem) jediného partnera ženy účastnící se studie;
     • užívání perorální (estrogen a progesteron), injekční nebo implantované kombinované hormonální metody antikoncepce nebo zavedení nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS), nebo forem hormonální antikoncepce, které mají srovnatelnou účinnost (míra selhání < 1 %), například hormonální vaginální kroužek nebo transdermální hormonální antikoncepce. V případě užívání perorální antikoncepce by ženy měly být stabilní na stejné pilulce po dobu minimálně 3 měsíců před zahájením studie.
   • Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nejsou ve fertilním věku, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s odpovídajícím klinickým profilem (tj. přiměřený věku, anamnéza vazomotorických symptomů) nebo prodělaly chirurgickou bilaterální ooforektomii (s hysterektomií nebo bez ní), totální hysterektomie nebo bilaterální podvázání vejcovodů alespoň 6 týdnů před zahájením studijní léčby. V případě samotné ooforektomie se žena považuje za ženu, která nemůže otěhotnět, pouze v případě, že je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hladiny hormonů.
10. Pacient podepsal informovaný souhlas a je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření

Kritéria vyloučení:

1. Anamnéza přecitlivělosti na jakékoli léky nebo metabolity inhibitorů MEK nebo na kteroukoli pomocnou látku mirdametinibu
2. Závažná infekce vyžadující intravenózní antibiotika během 4 týdnů před zařazením
3. Pacient podstoupil velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před zařazením
4. Předchozí použití inhibitoru MEK
5. Pacient má abnormální QT interval korigovaný Fridericiovým vzorcem (> 450 ms pro mužské účastníky, > 470 ms pro ženské účastníky nebo > 480 ms pro účastníky s blokádou raménka) (triplikátní měření EKG odebraná přibližně s 2 až 3 minutovým odstupem a zprůměrována) při Promítání;
6. Pacientka je v době registrace do studie těhotná nebo kojící. Těhotenský test je ve screeningovém období povinný u osob ve fertilním věku
7. Porucha funkce GI nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci studovaného léku na základě uvážení zkoušejícího
8. Jakékoli klinicky významné aktivní nebo známé onemocnění jater v anamnéze nebo známé abnormality jater nebo žlučových cest (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů)
9. Lymfom, leukémie nebo jakákoli malignita během posledních 5 let s výjimkou bazaliomů nebo karcinomů dlaždicového epitelu kůže, které byly resekovány bez známek metastatického onemocnění po dobu 3 let;
10. rakovina prsu za posledních 5 let;
11. Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (testování na HIV není při screeningu povinné)
12. Známá anamnéza závažných kožních reakcí, jako je Stevens-Johnsonův syndrom (SJS), toxická epidermální nekrolýza (TEN), multiformní erytém (EM) nebo léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS)

13. Pacient má v anamnéze nebo prokázanou patologii sítnice při oftalmologickém vyšetření, která je považována za rizikový faktor centrální serózní retinopatie, okluze retinální vény (RVO) nebo neovaskulární makulární degenerace. Pacienti budou z účasti ve studii vyloučeni, pokud budou mít při screeningu některý z následujících rizikových faktorů pro RVO:

    • Nitrooční tlak > 21 mmHg;
    • Sérový cholesterol > 7,8 mmol/l;
    • Triglyceridy v séru > 3,4 mmol/l;
    • Hyperglykémie (glykémie nalačno > 7,0 mol/l);

    • Věkově specifická hypertenze

      • Pacienti ve věku ≥ 13 let s krevním tlakem ≥ 140/90 mmHg
      • Pacienti ve věku ≤ 12 let s krevním tlakem ≥ 95. percentil pro věk + 12 mmHg
14. Známá anamnéza glaukomu

15. Známá anamnéza klinicky významného, ​​nekontrolovaného srdečního onemocnění a/nebo nedávné (během 6 měsíců [24 týdnů] od podpisu informovaného souhlasu/souhlasu) srdeční příhody včetně:

    • Anamnéza anginy pectoris, bypassu koronární artérie (CABG), symptomatické perikarditidy nebo infarktu myokardu během 6 měsíců před zahájením studijní léčby;
    • Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association);
    • Anamnéza klinicky významných srdečních arytmií (např. ventrikulární tachykardie), kompletní blokáda levého raménka, atrioventrikulární (AV) blokáda vysokého stupně (např. bifascikulární blok, Mobitz typ II a AV blokáda třetího stupně bez zavedeného kardiostimulátoru);
    • Nekontrolovaná hypertenze definovaná systolickým krevním tlakem (SBP) ≥ 140 mmHg a/nebo diastolickým krevním tlakem (DBP) ≥ 90 mmHg, s antihypertenzní medikací nebo bez ní. Zahájení nebo úprava antihypertenzní medikace (léků) je povolena před screeningem;
    • Syndrom dlouhého QT, rodinná anamnéza idiopatické náhlé smrti nebo vrozeného syndromu dlouhého QT nebo korigovaný QT interval > 470 ms při screeningu (s použitím korekce Fridericia);
    • Bradykardie (srdeční frekvence < 50 tepů za minutu v klidu), na elektrokardiogramu (EKG) nebo pulzu
16. Při screeningu pacient zaznamenal ejekční frakci levé komory (LVEF) < 55 %.
17. Pacient prodělal cerebrovaskulární příhodu, přechodnou ischemickou ataku nebo symptomatickou plicní embolii do 6 měsíců (24 týdnů) od podpisu informovaného souhlasu/souhlasu.
18. Pacient má jiné souběžné závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy, které by podle úsudku ošetřujícího lékaře kontraindikovaly podávání mirdametinibu (např. aktivní nebo nekontrolovaná závažná infekce, chronická aktivní hepatitida, imunokompromitovaná, akutní nebo chronická pankreatitida, nekontrolovaný vysoký krevní tlak)
19. Pacient není schopen porozumět a dodržovat léčebné pokyny a požadavky