Um teste de terapias direcionadas para pacientes com malformações vasculares de fluxo lento ou rápido (TARGET-VM)

Critério de inclusão:

1. Paciente adulto ou pediátrico, com 2 anos de idade ou mais, onde a Área de Superfície Corporal (BSA) é maior ou igual a 0,4m2.
2. Paciente tem diagnóstico clínico de malformação vascular de fluxo rápido

3. O paciente recebeu terapia padrão para a malformação vascular ou em que, na opinião do investigador, a terapia padrão não é apropriada

   - Nota: a terapia padrão pode incluir tratamento com sirolimus. É necessário um mínimo de 14 dias desde a última dose de sirolimus antes de iniciar o tratamento com mirdametinib

4. Uma alteração genética documentada na via de sinalização RAS-MEK-ERK identificada por sequenciamento genético antes da inscrição neste estudo
5. Estado de desempenho adequado (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status Scale (ECOG) 0-2 em pacientes ≥ 16 anos de idade; Lansky > 50 em pacientes < 16 anos de idade)
6. O paciente tem uma expectativa de vida ≥ 12 semanas
7. O participante tem a capacidade de engolir cápsulas inteiras se a forma de dosagem de cápsula estiver sendo utilizada. Este critério não se aplica se o participante estiver utilizando a forma de comprimido dispersível do tratamento do estudo

8. Função hematológica e de órgão-alvo adequada:

   • Hematologia: Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL; Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L; Plaquetas ≥ 90 x 109/L, exceto quando sangramento levando a baixo nível de hemoglobina é uma indicação de tratamento, caso em que hemoglobina < 9,0 g/dL é aceitável.
   • Função hepática: alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AT) ≤ 2 x limite superior da normalidade (LSN); Bilirrubina total < 1,5x LSN (bilirrubina isolada > 1,5x LSN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e bilirrubina direta < 35%), exceto quando a função hepática prejudicada for uma consequência da malformação de fluxo rápido e, portanto, uma indicação de tratamento, em caso em que a função hepática prejudicada é aceitável.
   • Função renal: Creatinina sérica < 1,5 x LSN
   • Bioquímica: Cálcio (corrigido para albumina sérica) e magnésio dentro dos limites normais ou ≤ Grau 1 de acordo com NCI-CTCAE v5.0 se julgado clinicamente não significativo pelo investigador; Potássio dentro dos limites normais ou corrigido com suplementos; Fosfato ≤ 1x LSN.

9. A paciente concorda com a abstinência ou medidas contraceptivas altamente eficazes se tiver potencial para engravidar (WOCBP)

   • Homens sexualmente ativos devem usar preservativo durante a relação sexual enquanto estiverem tomando mirdametinibe e por pelo menos 90 dias após interromper o uso de mirdametinibe e não devem ter filhos nesse período. Um preservativo deve ser usado também por homens vasectomizados, a fim de evitar a liberação da droga através do fluido seminal. Além disso, os participantes do sexo masculino não devem doar esperma durante o estudo e por pelo menos 90 dias após a interrupção do mirdametinibe

   • Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todos os indivíduos fisiologicamente capazes de engravidar, devem usar um método contraceptivo altamente eficaz durante o tratamento do estudo e por pelo menos 180 dias após a última dose de qualquer tratamento do estudo. Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:

     • Abstinência total (quando isso está de acordo com o estilo de vida preferido e usual do indivíduo) Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, sintotérmico, métodos pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis;
     • Esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia), histerectomia total ou laqueadura bilateral pelo menos 6 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo das mulheres for confirmado por avaliação de acompanhamento do nível hormonal;
     • Esterilização do parceiro masculino (pelo menos 6 meses antes da triagem) do único parceiro de uma participante do estudo;
     • Uso de método hormonal combinado de contracepção oral (estrogênio e progesterona), injetado ou implantado ou colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU), ou formas de contracepção hormonal com eficácia comparável (taxa de falha < 1%), por exemplo, anel vaginal hormonal ou contracepção hormonal transdérmica. No caso de uso de anticoncepcionais orais, as mulheres deveriam estar estáveis ​​com a mesma pílula por no mínimo 3 meses antes de iniciar o tratamento do estudo.
   • As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico apropriado (isto é, idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou se tiverem ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia), histerectomia total ou laqueadura tubária bilateral pelo menos 6 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado por avaliação de acompanhamento do nível hormonal é que ela é considerada como não tendo potencial para engravidar.
10. O paciente assinou o consentimento informado e está disposto e apto a cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados

Critério de exclusão:

1. História de hipersensibilidade a quaisquer drogas ou metabólitos de inibidores de MEK ou qualquer um dos excipientes de mirdametinibe
2. Infecção grave que requer antibióticos intravenosos dentro de 4 semanas antes da inscrição
3. O paciente teve um grande procedimento cirúrgico dentro de 4 semanas antes da inscrição
4. Uso prévio de um inibidor de MEK
5. O paciente tem intervalo QT anormal corrigido pela fórmula de Fridericia (> 450 ms para participantes do sexo masculino, > 470 ms para participantes do sexo feminino ou > 480 ms para participantes com bloqueio de ramo) (leituras de ECG triplicadas feitas com aproximadamente 2 a 3 minutos de intervalo e média) em Triagem;
6. A paciente está grávida ou amamentando no momento do registro no estudo. Um teste de gravidez é obrigatório para pessoas com potencial para engravidar no período de triagem
7. Comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal que pode alterar significativamente a absorção do medicamento do estudo com base no critério do investigador
8. Qualquer histórico ativo ou conhecido clinicamente significativo de doença hepática ou anormalidades hepáticas ou biliares conhecidas (com exceção da síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos)
9. Linfoma, leucemia ou qualquer malignidade nos últimos 5 anos, exceto carcinomas basocelulares ou epiteliais escamosos da pele que foram ressecados sem evidência de doença metastática por 3 anos;
10. Câncer de mama nos últimos 5 anos;
11. História conhecida de infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (o teste para HIV não é obrigatório na triagem)
12. História conhecida de reações cutâneas graves como Síndrome de Stevens-Johnson (SJS), Necrólise Epidérmica Tóxica (NET), Eritema Multiforme (EM) ou Reação a Medicamentos com Eosinofilia e Sintomas Sistêmicos (DRESS)

13. O paciente tem histórico ou evidência de patologia retiniana no exame oftalmológico que é considerado um fator de risco para retinopatia serosa central, oclusão da veia retiniana (RVO) ou degeneração macular neovascular. Os pacientes serão excluídos da participação no estudo se tiverem algum dos seguintes fatores de risco para RVO na triagem:

    • Pressão intraocular > 21 mmHg;
    • Colesterol sérico > 7,8 mmol/L;
    • Triglicerídeos séricos > 3,4 mmol/L;
    • Hiperglicemia (glicemia de jejum > 7,0 mol/L);

    • Hipertensão específica da idade

      • Pacientes ≥ 13 anos de idade com pressão arterial ≥ 140/90 mmHg
      • Pacientes ≤ 12 anos de idade com pressão arterial ≥ percentil 95 para idade + 12 mmHg
14. História conhecida de glaucoma

15. História conhecida de doença cardíaca clinicamente significativa e não controlada e/ou eventos cardíacos recentes (dentro de 6 meses [24 semanas] após a assinatura do consentimento informado/assentimento), incluindo:

    • História de angina pectoris, enxerto de revascularização do miocárdio (CABG), pericardite sintomática ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo;
    • História de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association);
    • História de arritmias cardíacas clinicamente significativas (por exemplo, taquicardia ventricular), bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio atrioventricular (AV) de alto grau (por exemplo, bloqueio bifascicular, Mobitz tipo II e bloqueio AV de terceiro grau sem marca-passo);
    • Hipertensão não controlada definida por pressão arterial sistólica (PAS) ≥ 140 mmHg e/ou pressão arterial diastólica (PAD) ≥ 90 mmHg, com ou sem medicação anti-hipertensiva. É permitido iniciar ou ajustar a(s) medicação(ões) anti-hipertensiva(s) antes da triagem;
    • Síndrome do QT longo, história familiar de morte súbita idiopática ou síndrome do QT longo congênito, ou intervalo QT corrigido > 470 ms na triagem (usando correção de Fridericia);
    • Bradicardia (frequência cardíaca < 50 batimentos por minuto em repouso), por eletrocardiograma (ECG) ou pulso
16. O paciente registrou uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) < 55% na triagem
17. O paciente sofreu um acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório ou embolia pulmonar sintomática dentro de 6 meses (24 semanas) após a assinatura do consentimento informado/consentimento.
18. O paciente tem outras condições médicas graves e/ou não controladas concomitantes que, na opinião do médico assistente, contra-indicam a administração de mirdametinibe (por exemplo, infecção grave ativa ou não controlada, hepatite crônica ativa, imunocomprometimento, pancreatite aguda ou crônica, hipertensão arterial não controlada)
19. O paciente é incapaz de entender e cumprir as instruções e requisitos do tratamento