Een proef met gerichte therapieën voor patiënten met slow-flow of fast-flow vasculaire misvormingen (TARGET-VM)

Inclusiecriteria:

1. Volwassen of pediatrische patiënt van 2 jaar of ouder waarbij het lichaamsoppervlak (BSA) groter is dan of gelijk is aan 0,4 m2.
2. Patiënt heeft een klinische diagnose van een snelle vasculaire malformatie

3. Patiënt heeft standaardtherapie gekregen voor de vasculaire malformatie of waarbij, naar het oordeel van de onderzoeker, standaardtherapie niet geschikt is

   - Let op: standaardtherapie kan een behandeling met sirolimus omvatten. Er zijn minimaal 14 dagen verstreken sinds de laatste dosis sirolimus nodig is voordat de behandeling met mirdametinib wordt gestart

4. Een gedocumenteerde genetische wijziging in de RAS-MEK-ERK-signaleringsroute geïdentificeerd door genetische sequentiebepaling voorafgaand aan inschrijving in deze studie
5. Adequate prestatiestatus (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status Scale (ECOG) 0-2 bij patiënten ≥ 16 jaar; Lansky > 50 bij patiënten < 16 jaar)
6. Patiënt heeft een levensverwachting ≥ 12 weken
7. De deelnemer kan de capsules heel doorslikken als de capsuledoseringsvorm wordt gebruikt. Dit criterium is niet van toepassing als de deelnemer de dispergeerbare tabletvorm van studiebehandeling gebruikt

8. Adequate hematologische en eindorgaanfunctie:

   • Hematologie: hemoglobine ≥ 9,0 g/dl; Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 x 109/l; Bloedplaatjes ≥ 90 x 109/L, behalve wanneer een bloeding die leidt tot een laag hemoglobinegehalte een indicatie is voor behandeling, in welk geval een hemoglobinegehalte < 9,0 g/dL acceptabel is.
   • Leverfunctie: alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AT) ≤ 2 x bovengrens van normaal (ULN); Totaal bilirubine < 1,5x ULN (geïsoleerd bilirubine > 1,5x ULN is aanvaardbaar als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine < 35%), behalve wanneer een gestoorde leverfunctie een gevolg is van de fast-flow misvorming en daarom een ​​indicatie is voor behandeling, bij in welk geval een verminderde leverfunctie acceptabel is.
   • Nierfunctie: serumcreatinine < 1,5 x ULN
   • Biochemie: Calcium (gecorrigeerd voor serumalbumine) en magnesium binnen normale grenzen of ≤ Graad 1 volgens NCI-CTCAE v5.0 indien door de onderzoeker als klinisch niet significant beoordeeld; Kalium binnen normale grenzen of gecorrigeerd met supplementen; Fosfaat ≤ 1x ULN.

9. Patiënt stemt in met onthouding of zeer effectieve anticonceptiemaatregelen indien in de vruchtbare leeftijd (WOCBP)

   • Mannen die seksueel actief zijn, moeten een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens het gebruik van mirdametinib en gedurende ten minste 90 dagen na het stoppen met mirdametinib en mogen in deze periode geen kind verwekken. Een condoom moet ook worden gebruikt door mannen die een vasectomie hebben ondergaan om te voorkomen dat het medicijn via zaadvloeistof wordt toegediend. Bovendien mogen mannelijke deelnemers geen sperma doneren tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 90 dagen na het stoppen met mirdametinib

   • Vrouwen die zwanger kunnen worden, gedefinieerd als alle individuen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, moeten een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken tijdens de studiebehandeling en gedurende ten minste 180 dagen na de laatste dosis van een studiebehandeling. Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer:

     • Totale onthouding (wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon) Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en ontwenningsverschijnselen zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden;
     • Vrouwelijke sterilisatie (chirurgische bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie), totale hysterectomie of bilaterale afbinding van de eileiders ondergaan ten minste 6 weken voordat de onderzoeksbehandeling wordt uitgevoerd. In het geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek;
     • Sterilisatie mannelijke partner (minstens 6 maanden voorafgaand aan screening) van de enige partner van een vrouwelijke deelnemer aan het onderzoek;
     • Gebruik van orale (oestrogeen en progesteron), geïnjecteerde of geïmplanteerde gecombineerde hormonale anticonceptiemethoden of plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS), of vormen van hormonale anticonceptie die vergelijkbare werkzaamheid hebben (faalpercentage < 1%), bijvoorbeeld hormonale vaginale ring of transdermale hormonale anticonceptie. In het geval van gebruik van orale anticonceptie dienen vrouwen gedurende minimaal 3 maanden stabiel op dezelfde pil te zijn voordat ze de onderzoeksbehandeling ondergaan.
   • Vrouwen worden beschouwd als postmenopauzaal en niet in de vruchtbare leeftijd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (d.w.z. passend bij de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of een chirurgische bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan (met of zonder hysterectomie), totale hysterectomie of bilaterale afbinding van de eileiders ten minste 6 weken voor de studiebehandeling. Alleen in het geval van een ovariëctomie wordt de vrouw alleen beschouwd als niet in de vruchtbare leeftijd als de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek.
10. Patiënt heeft geïnformeerde toestemming ondertekend en is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken

Uitsluitingscriteria:

1. Geschiedenis van overgevoeligheid voor geneesmiddelen of metabolieten van MEK-remmers of een van de hulpstoffen van mirdametinib
2. Ernstige infectie die intraveneuze antibiotica vereist binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving
3. Patiënt heeft binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving een grote chirurgische ingreep ondergaan
4. Voorafgaand gebruik van een MEK-remmer
5. Patiënt heeft abnormaal QT-interval gecorrigeerd met de formule van Fridericia (> 450 msec voor mannelijke deelnemers, > 470 msec voor vrouwelijke deelnemers of > 480 msec voor deelnemers met bundeltakblok) (ecg-lezingen in drievoud genomen met een tussenpoos van ongeveer 2 tot 3 minuten en gemiddeld) bij Screening;
6. Patiënt is zwanger of geeft borstvoeding op het moment van registratie voor het onderzoek. Een zwangerschapstest is verplicht voor personen die zwanger kunnen worden in de screeningsperiode
7. Aantasting van de gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel aanzienlijk kan veranderen op basis van het oordeel van de onderzoeker
8. Elke klinisch significante actieve of bekende voorgeschiedenis van leverziekte, of bekende lever- of galafwijkingen (met uitzondering van het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen)
9. Lymfoom, leukemie of een andere maligniteit in de afgelopen 5 jaar, behalve basaalcelcarcinomen of plaveiselepitheelcarcinomen van de huid die zijn gereseceerd zonder bewijs van gemetastaseerde ziekte gedurende 3 jaar;
10. Borstkanker in de afgelopen 5 jaar;
11. Bekende geschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (testen op hiv is niet verplicht bij screening)
12. Bekende voorgeschiedenis van ernstige huidreacties zoals het Stevens-Johnson-syndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN), erythema multiforme (EM) of geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS)

13. Patiënt heeft een voorgeschiedenis van, of bewijs van, retinale pathologie bij oftalmologisch onderzoek die wordt beschouwd als een risicofactor voor centrale sereuze retinopathie, retinale veneuze occlusie (RVO) of neovasculaire maculaire degeneratie. Patiënten worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek als ze een van de volgende risicofactoren hebben voor RVO bij screening:

    • Intraoculaire druk > 21 mmHg;
    • Serumcholesterol > 7,8 mmol/L;
    • Serumtriglyceriden > 3,4 mmol/L;
    • Hyperglykemie (nuchtere bloedglucose > 7,0 mol/L);

    • Leeftijdsspecifieke hypertensie

      • Patiënten ≥ 13 jaar met een bloeddruk ≥ 140/90 mmHg
      • Patiënten ≤ 12 jaar met een bloeddruk ≥ 95e percentiel voor leeftijd + 12 mmHg
14. Bekende geschiedenis van glaucoom

15. Bekende geschiedenis van klinisch significante, ongecontroleerde hartaandoeningen en/of recente (binnen 6 maanden [24 weken] na ondertekening van geïnformeerde toestemming/instemming) cardiale gebeurtenissen, waaronder:

    • Geschiedenis van angina pectoris, coronaire bypass-transplantaat (CABG), symptomatische pericarditis of myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling;
    • Geschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association);
    • Voorgeschiedenis van klinisch significante hartritmestoornissen (bijv. ventriculaire tachycardie), compleet linkerbundeltakblok, hooggradig atrioventriculair (AV) blok (bijv. bifasciculair blok, Mobitz type II en derdegraads AV-blok zonder geplaatste pacemaker);
    • Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd door een systolische bloeddruk (SBP) ≥ 140 mmHg en/of diastolische bloeddruk (DBP) ≥ 90 mmHg, met of zonder antihypertensiva. Starten of aanpassen van antihypertensiva is voorafgaand aan de screening toegestaan;
    • Lang QT-syndroom, familiegeschiedenis van idiopathische plotselinge dood of congenitaal lang QT-syndroom, of gecorrigeerd QT-interval > 470 msec bij screening (met behulp van Fridericia-correctie);
    • Bradycardie (hartslag < 50 slagen per minuut in rust), door elektrocardiogram (ECG) of polsslag
16. Patiënt heeft bij screening een linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 55% geregistreerd
17. Patiënt heeft binnen 6 maanden (24 weken) na ondertekening van geïnformeerde toestemming/instemming een cerebrovasculair accident, voorbijgaande ischemische hechting of symptomatische longembolie doorgemaakt.
18. Patiënt heeft gelijktijdig andere ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen die, naar het oordeel van de behandelend arts, de toediening van mirdametinib zouden contra-indiceren (bijv. actieve of ongecontroleerde ernstige infectie, chronische actieve hepatitis, verzwakt immuunsysteem, acute of chronische pancreatitis, ongecontroleerde hoge bloeddruk)
19. Patiënt is niet in staat behandelinstructies en vereisten te begrijpen en na te leven