Eine Studie mit gezielten Therapien für Patienten mit langsam oder schnell fließenden Gefäßfehlbildungen (TARGET-VM)

Einschlusskriterien:

1. Erwachsener oder pädiatrischer Patient ab 2 Jahren mit einer Körperoberfläche (KOF) von mindestens 0,4 m2.
2. Der Patient hat eine klinische Diagnose einer Gefäßfehlbildung mit schnellem Blutfluss

3. Der Patient hat eine Standardtherapie für die Gefäßmalformation erhalten oder für eine Situation, in der die Standardtherapie nach Ansicht des Prüfarztes nicht angemessen ist

   - Hinweis: Die Standardtherapie kann eine Behandlung mit Sirolimus umfassen. Vor Beginn der Behandlung mit Mirdametinib müssen mindestens 14 Tage seit der letzten Sirolimus-Dosis vergangen sein

4. Eine dokumentierte genetische Veränderung im RAS-MEK-ERK-Signalweg, die durch genetische Sequenzierung vor der Aufnahme in diese Studie identifiziert wurde
5. Angemessener Leistungsstatus (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status Scale (ECOG) 0-2 bei Patienten ≥ 16 Jahren; Lansky > 50 bei Patienten < 16 Jahren)
6. Der Patient hat eine Lebenserwartung von ≥ 12 Wochen
7. Der Teilnehmer hat die Möglichkeit, Kapseln im Ganzen zu schlucken, wenn die Kapsel-Dosisform verwendet wird. Dieses Kriterium gilt nicht, wenn der Teilnehmer als Studienmedikation die Form einer dispergierbaren Tablette verwendet

8. Angemessene hämatologische und Endorganfunktion:

   • Hämatologie: Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl; Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 109/L; Blutplättchen ≥ 90 x 109/L, es sei denn, eine Blutung, die zu einem niedrigen Hämoglobinspiegel führt, ist eine Indikation für eine Behandlung. In diesem Fall ist Hämoglobin < 9,0 g/dl akzeptabel.
   • Leberfunktion: Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AT) ≤ 2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN); Gesamtbilirubin < 1,5x ULN (isoliertes Bilirubin > 1,5x ULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert ist und direktes Bilirubin < 35 %), es sei denn, die beeinträchtigte Leberfunktion ist eine Folge der Fast-Flow-Fehlbildung und stellt daher eine Indikation für eine Behandlung dar In diesem Fall ist eine eingeschränkte Leberfunktion akzeptabel.
   • Nierenfunktion: Serumkreatinin < 1,5 x ULN
   • Biochemie: Calcium (korrigiert um Serumalbumin) und Magnesium innerhalb normaler Grenzen oder ≤ Grad 1 gemäß NCI-CTCAE v5.0, wenn der Prüfer dies als klinisch nicht signifikant beurteilt; Kalium im normalen Bereich oder mit Nahrungsergänzungsmitteln korrigiert; Phosphat ≤ 1x ULN.

9. Der Patient stimmt der Abstinenz oder hochwirksamen Verhütungsmaßnahmen zu, wenn er im gebärfähigen Alter ist (WOCBP)

   • Männer, die sexuell aktiv sind, müssen beim Geschlechtsverkehr während der Einnahme von Mirdametinib und für mindestens 90 Tage nach Absetzen von Mirdametinib ein Kondom verwenden und sollten in diesem Zeitraum kein Kind zeugen. Auch bei Männern, denen eine Vasektomie unterzogen wurde, ist die Verwendung eines Kondoms erforderlich, um eine Abgabe des Arzneimittels über die Samenflüssigkeit zu verhindern. Darüber hinaus dürfen männliche Teilnehmer während der Studie und für mindestens 90 Tage nach Absetzen von Mirdametinib kein Sperma spenden

   • Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Personen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, müssen während der Studienbehandlung und für mindestens 180 Tage nach der letzten Dosis einer Studienbehandlung eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden. Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:

     • Völlige Abstinenz (sofern dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Probanden übereinstimmt) Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische, Post-Ovulations-Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung;
     • Sterilisation der Frau (chirurgische bilaterale Oophorektomie mit oder ohne Hysterektomie), totale Hysterektomie oder bilaterale Tubenligatur mindestens 6 Wochen vor der Einnahme des Studienmedikaments. Im Falle einer alleinigen Oophorektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frauen durch eine anschließende Beurteilung des Hormonspiegels bestätigt wurde;
     • Sterilisation des alleinigen Partners einer weiblichen Studienteilnehmerin durch den männlichen Partner (mindestens 6 Monate vor dem Screening);
     • Verwendung oraler (Östrogen und Progesteron), injizierter oder implantierter kombinierter hormoneller Verhütungsmethoden oder Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinsystems (IUS) oder Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate < 1 %), zum Beispiel ein hormoneller Vaginalring oder eine transdermale Hormonverhütung. Im Falle einer oralen Empfängnisverhütung sollten Frauen vor der Einnahme des Studienmedikaments mindestens drei Monate lang dieselbe Pille stabil eingenommen haben.
   • Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (d. h. altersgemäß, Vorgeschichte vasomotorischer Symptome) hatten oder sich einer chirurgischen bilateralen Oophorektomie (mit oder ohne Hysterektomie) unterzogen haben. totale Hysterektomie oder bilaterale Tubenligatur mindestens 6 Wochen vor Einnahme des Studienmedikaments. Im Falle einer alleinigen Oophorektomie gilt die Frau erst dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine anschließende Beurteilung des Hormonspiegels bestätigt wurde.
10. Der Patient hat eine Einverständniserklärung unterzeichnet und ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung sowie geplanter Besuche und Untersuchungen

Ausschlusskriterien:

1. Überempfindlichkeit gegen Arzneimittel oder Metaboliten von MEK-Inhibitoren oder einen der sonstigen Bestandteile von Mirdametinib in der Vorgeschichte
2. Schwere Infektion, die innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung intravenöse Antibiotika erfordert
3. Der Patient hatte innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme einen größeren chirurgischen Eingriff
4. Vorherige Verwendung eines MEK-Hemmers
5. Der Patient weist ein abnormales QT-Intervall auf, das durch die Formel von Fridericia korrigiert wurde (> 450 ms für männliche Teilnehmer, > 470 ms für weibliche Teilnehmer oder > 480 ms für Teilnehmer mit Schenkelblock) (dreifache EKG-Messungen im Abstand von etwa 2 bis 3 Minuten durchgeführt und gemittelt). Screening;
6. Die Patientin ist zum Zeitpunkt der Studienregistrierung schwanger oder stillt. Für Personen im gebärfähigen Alter ist im Screening-Zeitraum ein Schwangerschaftstest vorgeschrieben
7. Beeinträchtigung der GI-Funktion oder GI-Erkrankung, die die Absorption des Studienmedikaments nach Ermessen des Prüfers erheblich verändern kann
8. Jede klinisch signifikante aktive oder bekannte Lebererkrankung in der Vorgeschichte oder bekannte Leber- oder Gallenanomalien (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine)
9. Lymphome, Leukämie oder andere bösartige Erkrankungen innerhalb der letzten 5 Jahre, mit Ausnahme von Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut, die 3 Jahre lang ohne Anzeichen einer Metastasierung reseziert wurden;
10. Brustkrebs innerhalb der letzten 5 Jahre;
11. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV) (ein HIV-Test ist beim Screening nicht obligatorisch)
12. Bekannte Vorgeschichte schwerer Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN), Erythema multiforme (EM) oder Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS).

13. Der Patient weist bei der ophthalmologischen Untersuchung eine Vorgeschichte oder Anzeichen einer Netzhautpathologie auf, die als Risikofaktor für eine zentrale seröse Retinopathie, einen Netzhautvenenverschluss (RVO) oder eine neovaskuläre Makuladegeneration gilt. Patienten werden von der Studienteilnahme ausgeschlossen, wenn sie beim Screening einen der folgenden Risikofaktoren für RVO aufweisen:

    • Augeninnendruck > 21 mmHg;
    • Serumcholesterin > 7,8 mmol/L;
    • Serumtriglyceride > 3,4 mmol/L;
    • Hyperglykämie (Nüchternblutzucker > 7,0 mol/L);

    • Altersspezifische Hypertonie

      • Patienten ≥ 13 Jahre mit einem Blutdruck ≥ 140/90 mmHg
      • Patienten ≤ 12 Jahre mit einem Blutdruck ≥ 95. Perzentil für Alter + 12 mmHg
14. Bekannte Vorgeschichte eines Glaukoms

15. Bekannte Vorgeschichte klinisch bedeutsamer, unkontrollierter Herzerkrankungen und/oder kürzlich (innerhalb von 6 Monaten [24 Wochen] nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung/Einverständniserklärung) kardialer Ereignisse, einschließlich:

    • Vorgeschichte von Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG), symptomatischer Perikarditis oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung;
    • Vorgeschichte einer dokumentierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association);
    • Vorgeschichte klinisch bedeutsamer Herzrhythmusstörungen (z. B. ventrikuläre Tachykardie), vollständiger Linksschenkelblock, hochgradiger atrioventrikulärer (AV) Block (z. B. bifaszikulärer Block, Mobitz-Typ II und AV-Block dritten Grades ohne eingesetzten Herzschrittmacher);
    • Unkontrollierte Hypertonie, definiert durch einen systolischen Blutdruck (SBP) ≥ 140 mmHg und/oder einen diastolischen Blutdruck (DBP) ≥ 90 mmHg, mit oder ohne blutdrucksenkende Medikamente. Die Einführung oder Anpassung blutdrucksenkender Medikamente ist vor dem Screening zulässig.
    • Langes QT-Syndrom, Familienanamnese mit idiopathischem plötzlichem Tod oder angeborenem langem QT-Syndrom oder korrigiertes QT-Intervall > 470 ms beim Screening (mittels Fridericia-Korrektur);
    • Bradykardie (Ruheherzfrequenz < 50 Schläge pro Minute), durch Elektrokardiogramm (EKG) oder Puls
16. Der Patient hat beim Screening eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) von < 55 % festgestellt
17. Der Patient erlitt innerhalb von 6 Monaten (24 Wochen) nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung/Einverständniserklärung einen Schlaganfall, einen vorübergehenden ischämischen Anfall oder eine symptomatische Lungenembolie.
18. Der Patient hat gleichzeitig andere schwerwiegende und/oder unkontrollierte Erkrankungen, die nach Einschätzung des behandelnden Arztes eine Kontraindikation für die Verabreichung von Mirdametinib darstellen würden (z. aktive oder unkontrollierte schwere Infektion, chronisch aktive Hepatitis, geschwächtes Immunsystem, akute oder chronische Pankreatitis, unkontrollierter Bluthochdruck)
19. Der Patient ist nicht in der Lage, die Behandlungsanweisungen und -anforderungen zu verstehen und einzuhalten