Un ensayo de terapias dirigidas para pacientes con malformaciones vasculares de flujo lento o rápido (TARGET-VM)

Criterios de inclusión:

1. Paciente adulto o pediátrico, de 2 años o más, donde el Área de Superficie Corporal (ASC) sea mayor o igual a 0,4 m2.
2. El paciente tiene un diagnóstico clínico de una malformación vascular de flujo rápido

3. El paciente ha recibido terapia estándar para la malformación vascular o en la que, en opinión del investigador, la terapia estándar no es adecuada

   - Nota: la terapia estándar puede incluir tratamiento con sirolimus. Se requiere un mínimo de 14 días desde la última dosis de sirolimus antes de iniciar el tratamiento con mirdametinib

4. Una alteración genética documentada en la vía de señalización RAS-MEK-ERK identificada por secuenciación genética antes de la inscripción en este estudio
5. Estado funcional adecuado (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status Scale (ECOG) 0-2 en pacientes ≥ 16 años de edad; Lansky > 50 en pacientes < 16 años de edad)
6. El paciente tiene una esperanza de vida ≥ 12 semanas
7. El participante tiene la capacidad de tragar las cápsulas enteras si se utiliza la forma de dosificación de la cápsula. Este criterio no se aplica si el participante está utilizando la forma de tableta dispersable del tratamiento del estudio.

8. Función hematológica y de órganos terminales adecuada:

   • Hematología: Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL; Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L; Plaquetas ≥ 90 x 109/L, excepto cuando el sangrado que conduce a un nivel bajo de hemoglobina es una indicación para el tratamiento, en cuyo caso es aceptable una hemoglobina < 9,0 g/dL.
   • Función hepática: alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AT) ≤ 2 x límite superior normal (ULN); Bilirrubina total < 1,5x ULN (la bilirrubina aislada > 1,5x ULN es aceptable si la bilirrubina está fraccionada y la bilirrubina directa < 35 %), excepto cuando la función hepática alterada sea consecuencia de la malformación de flujo rápido y, por lo tanto, sea una indicación de tratamiento, en cuyo caso es aceptable una función hepática alterada.
   • Función renal: creatinina sérica < 1,5 x LSN
   • Bioquímica: Calcio (corregido por albúmina sérica) y magnesio dentro de los límites normales o ≤ Grado 1 según NCI-CTCAE v5.0 si el investigador lo considera clínicamente no significativo; Potasio dentro de los límites normales o corregido con suplementos; Fosfato ≤ 1x LSN.

9. El paciente acepta la abstinencia o medidas anticonceptivas altamente efectivas si está en edad fértil (WOCBP)

   • Los hombres que son sexualmente activos deben usar un condón durante las relaciones sexuales mientras toman mirdametinib y durante al menos 90 días después de dejar de tomar mirdametinib y no deben engendrar un hijo en este período. Los hombres vasectomizados también deben usar un condón para evitar la administración del fármaco a través del líquido seminal. Además, los participantes masculinos no deben donar esperma durante el estudio y durante al menos 90 días después de suspender mirdametinib.

   • Las mujeres en edad fértil, definidas como todas las personas fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, deben usar un método anticonceptivo altamente eficaz durante el tratamiento del estudio y durante al menos 180 días después de la última dosis de cualquier tratamiento del estudio. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

     • Abstinencia total (cuando está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto) La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables;
     • Esterilización femenina (haber tenido una ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura de trompas bilateral al menos 6 semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento;
     • Esterilización de la pareja masculina (al menos 6 meses antes de la selección) de la única pareja de una participante femenina en el estudio;
     • Uso de métodos anticonceptivos hormonales combinados orales (estrógenos y progesterona), inyectados o implantados o colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o un sistema intrauterino (SIU), o formas de anticoncepción hormonal que tienen una eficacia comparable (tasa de falla < 1%), por ejemplo, anillo vaginal hormonal o anticoncepción hormonal transdérmica. En el caso del uso de anticonceptivos orales, las mujeres deberían haber estado estables con la misma píldora durante un mínimo de 3 meses antes de tomar el tratamiento del estudio.
   • Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico apropiado (es decir, edad apropiada, antecedentes de síntomas vasomotores) o han tenido una ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura de trompas bilateral al menos 6 semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En el caso de la ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por la evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil.
10. El paciente ha firmado el consentimiento informado y está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados.

Criterio de exclusión:

1. Antecedentes de hipersensibilidad a cualquier fármaco o metabolito de los inhibidores de MEK o a alguno de los excipientes de mirdametinib
2. Infección grave que requiere antibióticos intravenosos en las 4 semanas anteriores a la inscripción
3. El paciente ha tenido un procedimiento quirúrgico mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción
4. Uso previo de un inhibidor de MEK
5. El paciente tiene un intervalo QT anormal corregido por la fórmula de Fridericia (> 450 ms para participantes masculinos, > 470 ms para participantes femeninas o > 480 ms para participantes con bloqueo de rama) (lecturas de ECG por triplicado tomadas aproximadamente con 2 a 3 minutos de diferencia y promediadas) en Poner en pantalla;
6. La paciente está embarazada o amamantando al momento del registro del estudio. Se exige una prueba de embarazo para las personas en edad fértil en el período de selección.
7. Deterioro de la función GI o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción del fármaco del estudio según el criterio del investigador
8. Cualquier historial clínicamente significativo activo o conocido de enfermedad hepática, o anomalías hepáticas o biliares conocidas (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos)
9. Linfoma, leucemia o cualquier neoplasia maligna en los últimos 5 años, excepto carcinomas de células basales o epiteliales escamosos de la piel que hayan sido extirpados sin evidencia de enfermedad metastásica durante 3 años;
10. Cáncer de mama en los últimos 5 años;
11. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (la prueba del VIH no es obligatoria en la detección)
12. Antecedentes conocidos de reacciones cutáneas graves como el síndrome de Stevens-Johnson (SJS), la necrólisis epidérmica tóxica (NET), el eritema multiforme (EM) o la reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)

13. El paciente tiene antecedentes o evidencia de patología retiniana en el examen oftalmológico que se considera un factor de riesgo de retinopatía serosa central, oclusión de la vena retiniana (OVR) o degeneración macular neovascular. Los pacientes serán excluidos de la participación en el estudio si tienen alguno de los siguientes factores de riesgo de OVR en la selección:

    • Presión intraocular > 21 mmHg;
    • Colesterol sérico > 7,8 mmol/L;
    • Triglicéridos séricos > 3,4 mmol/L;
    • Hiperglucemia (glucosa en sangre en ayunas > 7,0 mol/L);

    • Hipertensión específica de la edad

      • Pacientes ≥ 13 años con presión arterial ≥ 140/90 mmHg
      • Pacientes ≤ 12 años con presión arterial ≥ percentil 95 para la edad + 12 mmHg
14. Historia conocida de glaucoma

15. Historial conocido de enfermedad cardíaca no controlada clínicamente significativa y/o eventos cardíacos recientes (dentro de los 6 meses [24 semanas] de la firma del consentimiento/asentimiento informado) que incluyen:

    • Antecedentes de angina de pecho, injerto de derivación de arteria coronaria (CABG), pericarditis sintomática o infarto de miocardio en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio;
    • Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association);
    • Antecedentes de arritmias cardíacas clínicamente significativas (p. ej., taquicardia ventricular), bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo auriculoventricular (AV) de alto grado (p. ej., bloqueo bifascicular, Mobitz tipo II y bloqueo AV de tercer grado sin marcapasos colocado);
    • Hipertensión no controlada definida por una Presión Arterial Sistólica (PAS) ≥ 140 mmHg y/o Presión Arterial Diastólica (PAD) ≥ 90 mmHg, con o sin medicación antihipertensiva. Se permite el inicio o el ajuste de los medicamentos antihipertensivos antes de la selección;
    • Síndrome de QT largo, antecedentes familiares de muerte súbita idiopática o síndrome de QT largo congénito, o intervalo QT corregido > 470 mseg en la selección (usando la corrección de Fridericia);
    • Bradicardia (frecuencia cardíaca < 50 latidos por minuto en reposo), por electrocardiograma (ECG) o pulso
16. El paciente ha registrado una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 55 % en la selección
17. El paciente ha experimentado un accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio o embolia pulmonar sintomática dentro de los 6 meses (24 semanas) posteriores a la firma del consentimiento/asentimiento informado.
18. El paciente tiene otras condiciones médicas graves y/o no controladas concurrentes que, a juicio del médico tratante, contraindicarían la administración de mirdametinib (p. infección grave activa o no controlada, hepatitis crónica activa, inmunocompromiso, pancreatitis aguda o crónica, presión arterial alta no controlada)
19. El paciente es incapaz de comprender y cumplir con las instrucciones y los requisitos del tratamiento.