Et forsøg med målrettede terapier til patienter med langsom-flow eller hurtig-flow vaskulære misdannelser (TARGET-VM)

Inklusionskriterier:

1. Voksen eller pædiatrisk patient, 2 år eller derover, hvor kropsoverfladearealet (BSA) er større end eller lig med 0,4m2.
2. Patienten har en klinisk diagnose på en vaskulær misdannelse med hurtig flow

3. Patienten har modtaget standardbehandling for den vaskulære misdannelse, eller hvor standardbehandling efter investigator ikke er passende

   - Bemærk: Standardbehandling kan omfatte behandling med sirolimus. Mindst 14 dage siden den sidste dosis af sirolimus er påkrævet før påbegyndelse af behandling med mirdametinib

4. En dokumenteret genetisk ændring i RAS-MEK-ERK signalvejen identificeret ved genetisk sekventering før tilmelding til denne undersøgelse
5. Tilstrækkelig præstationsstatus (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status Scale (ECOG) 0-2 hos patienter ≥ 16 år; Lansky > 50 hos patienter < 16 år)
6. Patienten har en forventet levetid på ≥ 12 uger
7. Deltageren har evnen til at sluge kapsler hele, hvis kapseldoseringsformen bliver brugt. Dette kriterium gælder ikke, hvis deltageren anvender den dispergerbare tabletform til studiebehandling

8. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og endeorganfunktion:

   • Hæmatologi: Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL; Absolut neutrofiltal ≥ 1,5 x 109/L; Blodplader ≥ 90 x 109/L, undtagen hvor blødning, der fører til lavt hæmoglobinniveau, er en indikation for behandling, i hvilket tilfælde hæmoglobin < 9,0 g/dL er acceptabelt.
   • Leverfunktion: alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AT) ≤ 2 x øvre normalgrænse (ULN); Total bilirubin < 1,5x ULN (isoleret bilirubin > 1,5x ULN er acceptabel, hvis bilirubin er fraktioneret og direkte bilirubin < 35 %), undtagen hvor nedsat leverfunktion er en konsekvens af fast-flow misdannelsen og derfor er en indikation for behandling, i hvilket tilfælde nedsat leverfunktion er acceptabelt.
   • Nyrefunktion: Serumkreatinin < 1,5 x ULN
   • Biokemi: Calcium (korrigeret for serumalbumin) og magnesium inden for normale grænser eller ≤ Grad 1 i henhold til NCI-CTCAE v5.0, hvis det vurderes som klinisk ikke signifikant af investigator; Kalium inden for normale grænser eller korrigeret med kosttilskud; Fosfat ≤ 1x ULN.

9. Patienten accepterer afholdenhed eller yderst effektive præventionsforanstaltninger, hvis de er i den fødedygtige alder (WOCBP)

   • Mænd, der er seksuelt aktive, skal bruge kondom under samleje, mens de tager mirdametinib og i mindst 90 dage efter, at de er stoppet med mirdametinib, og de bør ikke få et barn i denne periode. Et kondom skal også bruges af vasektomerede mænd for at forhindre levering af lægemidlet via sædvæske. Derudover må mandlige deltagere ikke donere sæd under undersøgelsen og i mindst 90 dage efter at have stoppet mirdametinib

   • Kvinder, der er i den fødedygtige alder, defineret som alle individer, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, skal anvende en yderst effektiv præventionsmetode under undersøgelsesbehandlingen og i mindst 180 dage efter den sidste dosis af enhver undersøgelsesbehandling. Meget effektive præventionsmetoder omfatter:

     • Total abstinens (når dette er i overensstemmelse med forsøgspersonens foretrukne og sædvanlige livsstil) Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptomtermiske, post-ovulation metoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder;
     • Kvindelig sterilisering (har haft kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uden hysterektomi), total hysterektomi eller bilateral tubal ligering mindst 6 uger før undersøgelsesbehandling. I tilfælde af oophorektomi alene, kun når kvindernes reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet;
     • Sterilisering af mandlig partner (mindst 6 måneder før screening) af den eneste partner til en kvindelig deltager i undersøgelsen;
     • Brug af oral (østrogen og progesteron), injiceret eller implanteret kombineret hormonel præventionsmetode eller placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS), eller former for hormonel prævention, der har sammenlignelig effekt (fejlrate < 1 %), for eksempel hormonal vaginal ring eller transdermal hormonprævention. I tilfælde af brug af oral prævention, bør kvinder have været stabile på den samme pille i minimum 3 måneder, før de tog undersøgelsesbehandling.
   • Kvinder anses for postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (dvs. aldersegnet, historie med vasomotoriske symptomer) eller har haft kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uden hysterektomi). total hysterektomi eller bilateral tubal ligering mindst 6 uger før undersøgelsesbehandling. I tilfælde af ooforektomi alene anses kvinden for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.
10. Patienten har underskrevet informeret samtykke og er villig og i stand til at overholde protokollen i hele undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser

Ekskluderingskriterier:

1. Anamnese med overfølsomhed over for lægemidler eller metabolitter af MEK-hæmmere eller nogen af ​​hjælpestofferne i mirdametinib
2. Alvorlig infektion, der kræver intravenøs antibiotika inden for 4 uger før indskrivning
3. Patienten har haft et større kirurgisk indgreb inden for 4 uger før indskrivning
4. Før brug af en MEK-hæmmer
5. Patienten har unormalt QT-interval korrigeret med Fridericias formel (> 450 msek for mandlige deltagere, > 470 msek for kvindelige deltagere, eller > 480 msek for deltagere med bundt grenblok) (tredobbelte EKG-aflæsninger taget med ca. 2 til 3 minutters mellemrum og gennemsnittet) kl. Screening;
6. Patienten er gravid eller ammer på tidspunktet for undersøgelsesregistreringen. En graviditetstest er påbudt for personer i den fødedygtige alder i screeningsperioden
7. Svækkelse af GI-funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlet væsentligt baseret på investigators skøn
8. Enhver klinisk signifikant aktiv eller kendt historie med leversygdom eller kendte lever- eller galdeabnormiteter (med undtagelse af Gilberts syndrom eller asymptomatiske galdesten)
9. Lymfom, leukæmi eller enhver malignitet inden for de seneste 5 år undtagen basalcelle- eller pladeepitelkarcinomer i huden, som er blevet resekeret uden tegn på metastatisk sygdom i 3 år;
10. Brystkræft inden for de seneste 5 år;
11. Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion (testning for HIV er ikke obligatorisk ved screening)
12. Kendt historie med alvorlige kutane reaktioner som Stevens-Johnsons syndrom (SJS), toksisk epidermal nekrolyse (TEN), erythema multiforme (EM) eller lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS)

13. Patienten har en anamnese med eller tegn på retinal patologi ved oftalmologisk undersøgelse, der betragtes som en risikofaktor for central serøs retinopati, retinal veneokklusion (RVO) eller neovaskulær makuladegeneration. Patienter vil blive udelukket fra undersøgelsesdeltagelse, hvis de har en af ​​følgende risikofaktorer for RVO ved screening:

    • Intraokulært tryk > 21 mmHg;
    • Serumkolesterol > 7,8 mmol/L;
    • Serumtriglycerider > 3,4 mmol/L;
    • Hyperglykæmi (fastende blodsukker > 7,0 mol/L);

    • Aldersspecifik hypertension

      • Patienter ≥ 13 år med et blodtryk ≥ 140/90 mmHg
      • Patienter ≤ 12 år med et blodtryk ≥ 95. percentil for alder + 12 mmHg
14. Kendt historie om glaukom

15. Kendt historie med klinisk signifikant, ukontrolleret hjertesygdom og/eller nylige (inden for 6 måneder [24 uger] efter underskrivelse af informeret samtykke/samtykke) hjertehændelser, herunder:

    • Anamnese med angina pectoris, koronararterie-bypassgraft (CABG), symptomatisk pericarditis eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder før starten af ​​studiebehandlingen;
    • Anamnese med dokumenteret kongestiv hjerteinsufficiens (New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV);
    • Anamnese med klinisk signifikante hjertearytmier, (f.eks. ventrikulær takykardi), komplet venstre grenblok, høj grad af atrioventrikulær (AV) blok (f.eks. bifascikulær blok, Mobitz type II og tredje grads AV-blok uden pacemaker på plads);
    • Ukontrolleret hypertension defineret ved et systolisk blodtryk (SBP) ≥ 140 mmHg og/eller diastolisk blodtryk (DBP) ≥ 90 mmHg, med eller uden antihypertensiv medicin. Påbegyndelse eller justering af antihypertensiv medicin(er) er tilladt før screening;
    • Langt QT-syndrom, familiehistorie med idiopatisk pludselig død eller medfødt lang QT-syndrom eller korrigeret QT-interval > 470 msek ved screening (ved hjælp af Fridericia-korrektion);
    • Bradykardi (puls < 50 slag i minuttet i hvile), ved elektrokardiogram (EKG) eller puls
16. Patienten har registreret en venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 55 % ved screening
17. Patienten har oplevet en cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskæmisk tilknytning eller symptomatisk lungeemboli inden for 6 måneder (24 uger) efter at have underskrevet informeret samtykke/samtykke.
18. Patienten har andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande, der efter den behandlende læges vurdering ville kontraindicere administration af mirdametinib (f. aktiv eller ukontrolleret alvorlig infektion, kronisk aktiv hepatitis, immunkompromitteret, akut eller kronisk pancreatitis, ukontrolleret højt blodtryk)
19. Patienten er ude af stand til at forstå og overholde behandlingsinstruktioner og -krav