Ett försök med riktade terapier för patienter med långsamt flöde eller snabbflöde kärlmissbildningar (TARGET-VM)

Inklusionskriterier:

1. Vuxen eller pediatrisk patient, 2 år eller äldre där kroppsytan (BSA) är större än eller lika med 0,4m2.
2. Patienten har en klinisk diagnos av en vaskulär missbildning med snabb flöde

3. Patienten har fått standardterapi för den vaskulära missbildningen eller där, enligt utredarens uppfattning, standardterapi inte är lämplig

   - Obs: standardterapi kan innefatta behandling med sirolimus. Minst 14 dagar sedan den sista dosen av sirolimus krävs innan behandling med mirdametinib påbörjas

4. En dokumenterad genetisk förändring i RAS-MEK-ERK-signalvägen identifierad genom genetisk sekvensering före registrering i denna studie
5. Adekvat prestationsstatus (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status Scale (ECOG) 0-2 hos patienter ≥ 16 år, Lansky > 50 hos patienter < 16 år)
6. Patienten har en förväntad livslängd på ≥ 12 veckor
7. Deltagaren har förmågan att svälja kapslar hela om kapseldosformen används. Detta kriterium gäller inte om deltagaren använder den dispergerbara tablettformen för studiebehandling

8. Adekvat hematologisk funktion och ändorganfunktion:

   • Hematologi: Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL; Absolut neutrofilantal ≥ 1,5 x 109/L; Trombocyter ≥ 90 x 109/L, förutom där blödning som leder till låg hemoglobinnivå är en indikation för behandling, i vilket fall hemoglobin < 9,0 g/dL är acceptabelt.
   • Leverfunktion: alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AT) ≤ 2 x övre normalgräns (ULN); Totalt bilirubin < 1,5x ULN (isolerat bilirubin > 1,5x ULN är acceptabelt om bilirubin fraktioneras och direkt bilirubin < 35 %), förutom där nedsatt leverfunktion är en konsekvens av snabbflödesmissbildningen och därför är en indikation för behandling, i vilket fall nedsatt leverfunktion är acceptabelt.
   • Njurfunktion: Serumkreatinin < 1,5 x ULN
   • Biokemi: Kalcium (korrigerat för serumalbumin) och magnesium inom normala gränser eller ≤ Grad 1 enligt NCI-CTCAE v5.0 om de bedöms som kliniskt inte signifikanta av utredaren; Kalium inom normala gränser eller korrigerat med tillskott; Fosfat ≤ 1x ULN.

9. Patienten samtycker till avhållsamhet eller högeffektiva preventivmedel om den är fertil (WOCBP)

   • Män som är sexuellt aktiva måste använda kondom under samlag medan de tar mirdametinib och i minst 90 dagar efter att ha slutat med mirdametinib och bör inte få barn under denna period. En kondom måste användas även av vasektomerade män för att förhindra leverans av läkemedlet via sädesvätska. Dessutom får manliga deltagare inte donera spermier under studien och under minst 90 dagar efter att ha avslutat mirdametinib

   • Kvinnor som är i fertil ålder, definierade som alla individer som fysiologiskt kan bli gravida, måste använda en mycket effektiv preventivmetod under studiebehandlingen och i minst 180 dagar efter den sista dosen av någon studiebehandling. Mycket effektiva preventivmetoder inkluderar:

     • Total abstinens (när detta stämmer överens med patientens föredragna och vanliga livsstil) Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska, post-ägglossningsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel;
     • Kvinnlig sterilisering (har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi med eller utan hysterektomi), total hysterektomi eller bilateral tubal ligering minst 6 veckor innan studiebehandling. Vid enbart ooforektomi, endast när kvinnornas reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån;
     • sterilisering av manlig partner (minst 6 månader före screening) av den enda partnern till en kvinnlig deltagare i studien;
     • Användning av oral (östrogen och progesteron), injicerad eller implanterad kombinerad hormonell preventivmetod eller placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterin system (IUS), eller former av hormonell preventivmetod som har jämförbar effekt (felfrekvens < 1 %), till exempel hormonell vaginalring eller transdermal hormonprevention. Vid användning av p-piller bör kvinnor ha varit stabila på samma p-piller i minst 3 månader innan de tar studiebehandling.
   • Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (d.v.s. lämplig ålder, anamnes på vasomotoriska symtom) eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi), total hysterektomi eller bilateral tubal ligering minst 6 veckor innan studiebehandlingen påbörjas. När det gäller enbart ooforektomi, anses hon inte vara i fertil ålder endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån.
10. Patienten har undertecknat informerat samtycke och är villig och kan följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar

Exklusions kriterier:

1. Anamnes med överkänslighet mot något läkemedel eller metaboliter av MEK-hämmare eller något av hjälpämnena i mirdametinib
2. Allvarlig infektion som kräver intravenös antibiotika inom 4 veckor före inskrivning
3. Patienten har genomgått ett större kirurgiskt ingrepp inom 4 veckor före inskrivningen
4. Tidigare användning av en MEK-hämmare
5. Patienten har onormalt QT-intervall korrigerat med Fridericias formel (> 450 msek för manliga deltagare, > 470 msek för kvinnliga deltagare, eller > 480 msek för deltagare med grenblock) (tredubbla EKG-avläsningar tagna med cirka 2 till 3 minuters mellanrum och i genomsnitt) kl. Undersökning;
6. Patienten är gravid eller ammar vid tidpunkten för studieregistreringen. Ett graviditetstest är obligatoriskt för personer i fertil ålder under screeningperioden
7. Nedsättning av GI-funktion eller GI-sjukdom som avsevärt kan förändra absorptionen av studieläkemedlet baserat på utredarens bedömning
8. Varje kliniskt signifikant aktiv eller känd historia av leversjukdom, eller kända lever- eller gallavvikelser (med undantag för Gilberts syndrom eller asymtomatiska gallstenar)
9. Lymfom, leukemi eller någon malignitet under de senaste 5 åren förutom basalcells- eller skivepitelkarcinom i huden som har resekerats utan tecken på metastaserande sjukdom under 3 år;
10. Bröstcancer under de senaste 5 åren;
11. Känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV) (testning för HIV är inte obligatoriskt vid screening)
12. Känd historia av allvarliga kutana reaktioner som Stevens-Johnsons syndrom (SJS), Toxic Epidermal Necrolysis (TEN), Erythema Multiforme (EM) eller läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS)

13. Patienten har en historia av eller tecken på retinal patologi vid oftalmologisk undersökning som anses vara en riskfaktor för central serös retinopati, retinal venocklusion (RVO) eller neovaskulär makuladegeneration. Patienter kommer att uteslutas från studiedeltagande om de har någon av följande riskfaktorer för RVO vid screening:

    • Intraokulärt tryck > 21 mmHg;
    • Serumkolesterol > 7,8 mmol/L;
    • Serumtriglycerider > 3,4 mmol/L;
    • Hyperglykemi (blodsocker vid fastande > 7,0 mol/L);

    • Åldersspecifik hypertoni

      • Patienter ≥ 13 år med ett blodtryck ≥ 140/90 mmHg
      • Patienter ≤ 12 år med ett blodtryck ≥ 95:e percentilen för ålder + 12 mmHg
14. Känd historia av glaukom

15. Känd historia av kliniskt signifikant, okontrollerad hjärtsjukdom och/eller nyligen (inom 6 månader [24 veckor] efter undertecknande av informerat samtycke) hjärthändelser inklusive:

    • Anamnes på angina pectoris, kranskärlsbypassgraft (CABG), symtomatisk perikardit eller hjärtinfarkt inom 6 månader före start av studiebehandling;
    • Historik av dokumenterad kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association funktionell klassificering III-IV);
    • Historik med kliniskt signifikanta hjärtarytmier, (t.ex. ventrikulär takykardi), komplett vänster grenblock, höggradigt atrioventrikulärt (AV) block (t.ex. bifascikulärt block, Mobitz typ II och tredje gradens AV-block utan pacemaker på plats);
    • Okontrollerad hypertoni definierad av ett systoliskt blodtryck (SBP) ≥ 140 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck (DBP) ≥ 90 mmHg, med eller utan antihypertensiv medicin. Initiering eller justering av blodtryckssänkande medicin(er) är tillåten före screening;
    • Långt QT-syndrom, familjehistoria med idiopatisk plötslig död eller medfödda långt QT-syndrom, eller korrigerat QT-intervall > 470 msek vid screening (med Fridericia-korrigering);
    • Bradykardi (puls < 50 slag per minut i vila), genom elektrokardiogram (EKG) eller puls
16. Patienten har registrerat en vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) < 55 % vid screening
17. Patienten har upplevt en cerebrovaskulär olycka, övergående ischemisk bindning eller symtomatisk lungemboli inom 6 månader (24 veckor) efter att ha undertecknat informerat samtycke.
18. Patienten har andra samtidiga allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd som enligt den behandlande läkarens bedömning skulle kontraindicera administrering av mirdametinib (t. aktiv eller okontrollerad allvarlig infektion, kronisk aktiv hepatit, nedsatt immunförsvar, akut eller kronisk pankreatit, okontrollerat högt blodtryck)
19. Patienten kan inte förstå och följa behandlingsinstruktioner och krav